第5章氯霉素生产工艺.doc

PAGE PAGE 83 第五章 氯霉素的生产工艺 5.1 概述 氯霉素（Chloramphenicol）的化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide。 氯霉素 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149℃~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]eq \o(\s\up 5(25),\s\do 2(D))+18.5~+21.5°(无水乙醇)。 氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。 氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。 氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R型）和L-苏型（1S,2S型）；另一对为D-赤型（1R,2S型）和L-赤型（1S,2R型）。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。药典收载的本品为D-苏型，其它三种立体异构体均无疗效。 目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成生产合霉素的车间。20世纪60年代开始生产氯霉素。在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。已经成为化学工艺学研究典范。 5.2 合成路线及其选择 从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及C-3上各有一个羟基，C-2上有一个二氯乙酰胺基。基本骨架的构成主要有下面两种： C-1上的羟基可由羰基还原得到，或采用双键加成的方法在C-1上引入羟基，同时于C-2加进卤原子（即一次引入两个功能基）。C-2上的二氯乙酰胺基可由氨基的二氯乙酰化制得，而氨基可由卤原子经胺化转化而得。C-3上的伯醇基可由酯基还原，或由C-2上具有活泼氢的化合物通过甲醛的加成而形成。苯环上的硝基可用混酸硝化引入，但还应考虑何时引入的问题，因为混酸中硝酸具有氧化性质，若在羟基，氨基形成后引入硝基，则须将它们保护起来；如不保护，则必须在0~5℃甚至-20 具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分先后顺序和拆分方法进行研究。采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。 要解决氯霉素立体构型问题，应注意以下几点： (1) 采用刚性结构的原料或中间体 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使用反式-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。 (2) 利用空间位阻效应 如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。 (3) 使用具有立体选择性的试剂 应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。 下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。 5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 5.2.1.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线 1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线 对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，而且苯环上的硝基，C-1上的羟基，C-2上的氨基也都具备。至于C-3上的羟基，可通过羧酸酯的还原得到。合成路线如下： 这条路线的特点是