第8章 甾体激素的生产工艺.doc

PAGE PAGE 125 第八章 甾体激素的生产工艺 8.1 概述 8.1.1甾体类药物的结构与临床 　 甾体化合物(Steroids)又称类固醇，是一类含有环戊烷多氢菲核的化合物，结构通式如图8-1所示。 图 8－1 甾体化合物的结构 甾体化合物由三个六元环和一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环，在母核的第10和13位有角甲基（-CH3)，第3、11、17位可能有羟基（-OH)或酮基（-C=0), A环或B环存在部分双键，第17位上有长短不同的侧链。由于甾体母核上取代基、双键位置或立体构型等的不同，形成了一系列具有独特生理功能的化合物。甾体化合物广泛存在于动、植物组织或某些微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物有:动物组织中的胆固醇(Cholesterol)、胆酸(Cholic acid)、脱氧胆酸(Deoxycholic acid)、皮质醇(Corticortisone)和皮质酮(Corticosterone)等肾上腺皮质激素，睾丸酮(Testosterone)、雄酮(Androsterone),孕酮(Progesterone)和雌二醇(Oesterol)等性激素；植物中的薯芋皂素(Diosgenin)、豆葫醇(Stigesterol)等；酵母细胞中的麦角固醇(Argosterol)等。 自20世纪50年代以来，随着立体化学的迅速发展，甾体激素药物己逐渐成为医药领域的重要门类，甾体激素药物对机体起着非常重要的调节作用，在临床上的应用日益广泛。在世界范围内其产量仅次于抗生素，为第二大类药物，产值每年以15%的速度递增，2000年销售额突破200亿美元。与甾体激素药物主要分为三大类: （1）肾上腺皮质激素(Adrennocroticosteroids):主要有可的松(Corstisone)、氢化可的松(Hydrocortisone)、泼尼松(Prednisone)、肤轻松(Fluocinoloe acetonide)、地塞米松(Dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)等。其主要功效为抗炎、解毒、抗过敏，对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮等胶原性疾病有明显的治疗作用，同时对支气管炎、哮喘、严重皮炎、阿狄森氏内分泌疾病及过敏性休克也有独特疗效。 （2）性激素(Sexsteroids):主要有孕酮(Progesterone)、雌酮(Oestrone)、睾丸酮(Testosterone)、炔诺酮(Norethisterone)等。临床上主要用于两性性机能不全所致的各种疾病：各种性激素是医治雄性器官衰退和某些妇科疾病的主要药物。同时是治疗乳腺癌、前列腺癌的辅助治疗药物，也是近年需求量很大的口服避孕药的主要成分。 （3）蛋白同化激素(Anabolic steroids)：主要有17α—甲基去氢睾丸素(17α -methyldehydro-testosterone)、苯丙酸诺龙(Nandrolonephylpropionate)等，主要用于促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力等。 8.1.2 甾体化合物的生产 甾体化合物广泛存在于动、植物体内，但从自然界获取的天然结构的化合物活性极低，必须对其进行结构改造，以增强其治疗活性，并克服不良反应。常用的方法主要是利用化学合成与微生物转化相结合的工艺路线，其中微生物转化在整个生产工艺中占有重要地位。 甾体化合物所具有的特殊生理活性早在100多年前就已经引起人们的关注，在20世纪20年代，某些天然甾醇被发现具有雌激素和雄激素的活性。到了30年代人们已经成功地从肾上腺、性腺或尿中，提取和分离出多种天然甾体激素结晶，并确定其化学结构，随后开始人工合成的工作。1937年Reichstein成功合成了第一个肾皮质激素—去氧皮质酮( Desoxycorticosterone )，从此许多甾体化合物均以他的名字命名，但他并未在C-11位上引进氧原子。1949年美国Merck公司在工业规模上研究成功了甾体化合物的化学合成法。1949年Hench宣布可的松对风湿性关节炎和急性风湿热有显著效果，震动了医药界，Hench本人因此荣获诺贝尔奖。 甾体激素类药物在临床上获得的成功，促进了甾体化学的快速发展，科学家们开始加大力量研究探索甾体药物的合成。最初化学家们将希望寄于化学合成法。甾体化合物结构十分复杂，含有几个不对称中心，尤其是它的活性高低多取决于取代基，而且往往是特定位点的取代基，如C-11β位上的羟基(-OH), C-1、 C-2位的双键等，这给化学合成法带来了极大的困难。美国Merck公司Sarett等人用两年时间从576公斤的脱氧胆酸中经过32步化学反应，合成了938毫克的醋酸可的松(Cortisone acetate)，收率仅为0.16%，制备的醋酸可的松