第6章紫杉醇生产工艺.doc

PAGE PAGE 95 第六章 紫杉醇的生产工艺 6.1 概述 6.1.1 紫杉醇类药物 1、紫杉醇 紫杉醇（Paclitaxel，Taxol?）的化学名称为5?,20-环氧-1?,2?,4?,7?,13?-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13- [(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯] ，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5?,20-epoxyl-1?,2?,4?,7?,13?-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate。 紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。分子中有11个手性中心和多个取代基团。分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，元素百分比为C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。紫杉醇难溶于水，易溶于甲醇、二氯甲烷和乙氰等有机溶剂。 图6－ 图6－1 紫杉醇的化学结构 2、多烯紫杉醇 多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere?，图6－2）是在开展紫杉醇半合成研究过程中发现的一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3? 位上的取代基略有不同。多烯紫杉醇的化学名称是5?,20-环氧-1?,2?,4?,7?,10?,13?-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S) -N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝氨酸酯] ·三水合物，英文化学名称为-13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-tertbutyl ester, 13-ester with 5?,20-epoxyl-1?,2?,4?,7?,10?,13?-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate 。分子式为C43H53NO14·3H2O，相对分子质量为861.9。 1985年，法国罗纳普朗克乐安公司（Rhone-Poulenc Rorer）公司和法国国家自然科学研究中心（CNRS）以10-DAB作为母环骨架，通过半合成方法成功地合成出多烯紫杉醇，目前多烯紫杉醇主要由AVENTIS公司（法国罗纳普朗克乐安公司与德国赫斯特合并后的新公图6－2 多烯紫杉醇的结构式司）生产，已在多个国家上市使用。 图6－2 多烯紫杉醇的结构式 3、临床应用 1958－1987年，美国国立癌症研究所（NCI）用多种鼠肿瘤移植模型，对全世界3.5万种植物的11万个植物提取物进行筛选。1964年，以细胞毒性实验证明了太平洋红豆杉皮中的提取物具有活性。1969年，确定了紫杉醇为其中活性成分。1971年，美国化学家Wani 和Wall从太平洋红豆杉的树皮中提纯得到紫杉醇。紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。 紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。近几年的研究表明，紫杉醇还具有其他生物学效应，与信号转导蛋白质的磷酸化有关，持续激活MAPK等，诱导多种肿瘤细胞的凋亡。 多烯紫杉醇是紫杉醇家族第二代抗癌新药的代表。它与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。多烯紫杉醇还具有抑制细胞DNA、RNA或蛋白质的合成。多烯紫杉醇的IC50值（肿瘤细胞存活减少50%）范围为4-35 ng/mL。体外抗肿瘤活性实验已证实，多烯紫杉醇对某些类型肿瘤细胞的抑制活性克达紫杉醇的10倍。此外，多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更长的细胞内潴留时间等。 紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。1994年，批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi恶性肿瘤；1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要的抗肿瘤药物之一。 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线 1、天然提取工艺路线 紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分