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PAGE PAGE 152 第九章 其他典型合成药物生产工艺 9.1 加替沙星的生产工艺 9. 1、化学结构与临床应用 加替沙星(Gatifloxacin)的化学名称为 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸，英文化学名称为1-Cyclopropyl-6-fluro-1,4-dihydro-8-methoxyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid，化学结构如图9－1。 图9－1 加替沙星的化学结构 加替沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，具有抗菌作用强，抗菌谱广，毒性低的特点，口服给药，每天给药一次（400 mg），易于使用。 2、研发历史 加替沙星早期由日本杏林公司研制,并将许可证转让给美国Bristol-Myers Squibb及Gruenenthal公司。 Bristol-Myers Squibb公司完成临床研究并于1999年12月获美国FDA批准上市，商品名为Tequin。杏林公司也在日本提出了上市申请，国外对该品种已有较深入全面的研究。 喹诺酮类抗菌药已由第一代发展到第四代，还有一些颇具开发前景的品种正在研究中。第一代产品只对大肠杆菌、痢疾杆菌有效，包括萘啶酸(Nalidixic acid)和吡咯酸等，因疗效不佳，现已少用。第二代产品在抗菌谱方面有所扩大，对枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用；品种有吡哌酸(Pipemidic acid，PPA)、诺氟沙星(Norfloxacin、氟哌酸)其不良反应较多，目前已渐被同类其他作用强大、不良反应少的药物取代。 第三代产品的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用进一步加强，是目前临床应用最多的喹诺酮类药物。国内已上市的品种有环丙沙星(环丙氟哌酸Ciprofloxacin)、氧氟沙星(氟嗪酸Ofloxacin)。第四代产品从1987年化学家们在喹诺酮的骨架6位上添加氟原子，7位上引入哌嗪环或其它衍生物，构成新一代含氟喹诺酮类药，即莫昔沙星(Moxifloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)。 9. 采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸(A)为起始原料的路线。 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸(A)与氯化亚砜进行酰化反应制得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯(甲氧酰氯，B)，与乙氧镁丙二酸二乙酯(由乙醇和镁制得)进行缩合反应，得3-甲氧基2,4,5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯(C)。在对甲苯磺酸的作用下脱去一个羧基得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯(醋酸酯 D)，上述油状的醋酸酯(D)在醋酐的存在下与原甲酸三乙酯反应得2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯。上述产物在低温环境中与环丙胺反应，经结晶获得2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-1-环丙胺基丙烯酸乙酯(丙胺酯E)。丙胺酯(E)于碳酸钾作用下进行环合反应并结晶制得环合物酯(环合酯F)。环合酯(F)与硼酸酯(由硼酸与醋酐制得)反应制得硼螯合物，冲水析出结晶。硼酯与2-甲基哌嗪于乙腈中室温下进行反应得7-(2-甲基哌嗪基)硼酯，蒸去溶剂后，加入碱液加热水解生成加替沙星，加入盐酸析出加替沙星盐酸盐(G)。加替沙星盐酸盐(G)溶于水后以碱液调pH＝7析出固体，过滤干燥后得加替沙星粗品。加替沙星粗品以乙醇热溶冷析精制，得加替沙星成品。合成路线如图9－2所示。 图9－2以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸(A)为起始原料的加替沙星合成路线 采用以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸(A)为起始原料的路线，起始原料易得，比较低廉，产生的废弃物少，操作简单，收率高。 9.1.3 1．制备3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯 将3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸6 kg，氯化亚砜46 kg投入50L反应罐，80℃反应5 h。常压后减压20 mm汞柱蒸除氯化亚砜，得甲氧酰氯(B)6.5 kg，为油状物，HPLC检测90%以上。 2．制备3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯 将镁条0.72 kg，无水乙醇4 kg，四氯化碳0.3 kg投入50 L反应罐中，升温至50℃。滴加5 kg丙二酸二乙酯和12 kg甲苯的混合液，控温60℃左右。滴完后于60～70℃，保温4 h，然后降温冷却至0℃。滴加上步反应所得甲氧酰氯(B)8 kg和甲苯混合液，滴完后于0℃搅拌30 min，然后撇去冰盐水。加入硫酸溶液搅拌，静置分层，收集甲苯层。水层以3 kg和2.2 kg甲苯各提取一次，合并甲苯层，