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探讨 AGI 临床应用新前景 内 容 1 2 3 AGI 是餐后血糖 的基石 AGI 作用机制 的新思考 AGI 临床应用 新前景 历久弥新， AGI 临床应用新启发 AGI 作用机制的新思考 — 促进 GLP-1 的分泌 AGIs 经典途径 新思考 抑制碳水化合物在小肠上 部的吸收而降低餐后血糖 增加 GLP-1 分泌，模拟肠 促胰素效应 Pratley RE,et al. Rev Diabet Stud. 2008 Summer;5(2):73-94. GLP-1 凭借多样性作用，成为糖尿病治疗领域的热点 Salcedo I,et al. Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(5):1586-99. 宁光 . 中国内分泌代谢 .2010;26(9): 增录 9 GLP-1 主要由远端回肠和升结肠的 L 细胞分泌 主要生理刺激物 为富含脂肪和碳 水化合物的食物 14 ? 本实验中给予雄性 Sprague-Dawley 大鼠（ 200-250 克）小肠灌注 5 mM 葡萄糖 30min ，作为对照时期，之后再进一步灌注 25 、 50 或 100 mM 的葡萄糖，持续 30min 。分别在第一时相（ 30-40min ）和第二时相（ 40-60min ）阶段每隔 5min 收集浆 膜分泌物，采用 ELISA 试剂盒来分析 GIP 、 GLP 和 PPY 的 AUC reactive ，统计学分析采用非配对 t 检验方法与 5 mM 葡萄糖灌注 时期的数值相比较。 宁光 . 中国内分泌代谢 .2010;26(9): 增录 9 Mace OJ,et al. J Physiol. 2012 Jun 15;590(Pt 12):2917-36. 进餐后 GLP-1 分泌呈双相性 ? 第一时相：食物接触上部小肠 K 细胞，刺激 GIP 分泌，通过神经内分泌调 节间接刺激 GLP-1 分泌 ? 第二时相：营养物质直接刺激 L 细胞分泌 GLP-1 第 1 时相 第 2 时相 第 1 时相 第 2 时相 * 与 5 mM 葡 萄糖相比： P0.05 第二相分泌刺激的 GLP-1 分泌尤为重要 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2011 Jan;54(1):10-8. α - 糖苷酶抑制剂能够延缓营养物质在肠道的吸收 正常的糖吸收模式 糖 空 肠 回 肠 大 肠 十 二 指 肠 吸收部位 较为集中 糖 伏格列波糖延迟的糖吸收模式 空 肠 回 肠 大 肠 十 二 指 肠 消化吸收过程延长 分泌 GLP-1 的 L 细胞主要分布 在小肠远端 16 ? 本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血 DPP-4 活性、体重分组，把 7 周龄的糖尿病小鼠（ ob/ob 鼠）分为 4 组 （每组 6 只），实验期间分别给予包含伏格列波糖 0.001% （ 1.4mg/Kg/ 天）、伏格列波糖 0.005% （ 6.5mg/Kg/ 天）、 0.03% 吡格列酮（ 46.8 mg/Kg/ 天）的饮食，对照组 ob/ob 鼠及正常对照小鼠（？ /+ 鼠）给予不含药物的饮食（ vehicle 饮 食），给药 28 天后检测小肠近端、远端和结肠处的 GIP 和活性 GLP-1 水平。 1.Moritoh Y, et al..J Pharmacol Exp Ther. 2009 May;329(2):669-76. 伏格列波糖刺激小肠远端和结肠的 GLP-1 第二相分泌 肠 道 活 性 G L P - 1 含 量 （ p m o l / g ） Vs. 对照组 ob/ob 鼠 *P ≤ 0.025 （ 单尾 Williams 检验 ） #P ≤ 0.025 （ 单尾 Shirley- Williams 检 验 ） 17 伏格列波糖短期治疗和长期治疗对 GLP-1 分泌的影响 短期治疗 长期治疗 伏格 列波糖 是否存在 不同 ？ 18 ? 本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血 DPP-4 活性、体重分组，把 7 周龄的糖尿病小鼠（ ob/ob 鼠）分为 4 组 （每组 6 只），实验期间分别给予包含伏格列波糖 0.001% （ 1.4mg/Kg/ 天）、伏格列波糖 0.005% （ 6.5mg/Kg/ 天）、 0.03% 吡格列酮（ 46.8 mg/Kg/ 天）的饮食，对照组 ob/ob 鼠及非糖尿病小鼠（？ /+ 鼠）给予不含药物的饮食（ vehicle 饮 食） 1 天，观察 DPP-4 酶活性和血浆活性 GLP-1 水平。 1.Moritoh Y, et al..J Pharmacol Exp Ther. 2009 May;329(2):669-76. 伏格列波糖短期治疗显著提高活性 GLP-1