肝X受体抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展.ppt

非论文综述答辩 动脉粥样硬化概述 动脉粥样硬化概述 Peter Libby, Paul M Ridker, et al. Nature. 肝X受体概述 Cynthia Hong and Peter Tontonoz, et al. Nature. 类视黄醇X受体 肝X受体 肝X受体概述 LXR与动脉粥样硬化 LXR与胆固醇逆向转运途径 Cynthia Hong and Peter Tontonoz, et al. Nature. LXR与炎症反应 Seung-Soon Im, Timothy F, et al. Circulation Research. LXR与炎症反应 展望 * 尊敬的各位专家教授，我是心内科硕士研究生，刘冬。我的导师是袁建松教授。我汇报的题目是肝X受体抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展 * 心血管疾病是人类的头号杀手，2012年WHO研究结果显示，全球每年有七百四十万人死于冠心病。动脉粥样硬化是其重要病理生理基础。 * 动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的慢性炎症疾病。脂质沉积与炎症反应在发病机制中起重要作用。 * 肝X受体即LXR是一种核受体超家族的转录因子，是维持脂质代谢稳态的重要调控因子。其转录活性依赖于与类视黄醇X受体RXRs形成异二聚体，直接与靶基因结合，调节靶基因的表达。LXR未被激活时，共阻遏剂与LXR-RXR异二聚体结合并抑制其转录活性；当LXR被配体激活时，LXR的异二聚体释放共阻遏剂并结合共激活剂，促进靶基因的表达。 其靶基因有ATP结合转运蛋白等。 * LXR有a和B两个分型，两者有77%的相似性。LXRα选择性表达在代谢活跃的器官和细胞系，如肝、肠、淋巴结、脂肪组织和巨噬细胞等，而LXRβ几乎在所有组织和细胞中表达。LXRs的配体包括内源性配体，即胆固醇的多种代谢产物。还有人工合成LXR激动剂，其中T0901317及GW3965等为非选择性的受体激动剂，而LXR623为β受体选择性激动剂。 * LXR通过促进胆固醇流出和抗炎症反应的双重作用参与抗动脉粥样硬化过程中，下面将依次介绍。 * 胆固醇从非肝脏细胞转运至肝脏并最终排出体外的过程被称为胆固醇逆向转运途径，可有效抑制动脉粥样硬化形成。 巨噬细胞和泡沫细胞通过ATP结合转运蛋白即ABCA1和ABCG1将胞浆内胆固醇分别转运至细胞外的apoA1和HDL，最终HDL携带胆固醇转运至肝脏，通过肝细胞内胆固醇7a羟化酶转化为胆汁酸；并且可通过肝细胞内的ABCG5和ABCG8将胆固醇排至胆道和肠道。在肠道内，胆固醇可通过ABCA1转运至HDL，也可通过ABCG5/ABCG8排至肠腔。 LXR激活后促进此过程关键基因如ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8及胆固醇7a羟化酶表达。从而促进胆固醇流出发挥抗动脉粥样硬化的作用。 * 对于抗炎症方面，LXR与SUMO蛋白相结合，SUMO化的LXR通过反式阻遏作用抑制NF-κB的转录作用，进而抑制其下游炎症因子的表达， * 多个研究证实，LXR可下调巨噬细胞分泌的IL－1、IL－6等，还可以抑制内皮素和TNF－a表达，抑制平滑肌细胞增殖和新生内膜的形成，从而发挥抗AS作用。 * 通过以上阐述，我们得知LXRs的激活可以产生重要的抗动脉粥样硬化作用，但一些人工合成的非选择性LXR激动剂比如T0901317等因激活α受体使调节肝脂质合成、甘油三酯分泌的转录因子 SREBP－1c等表达上调，导致高甘油三酯血症、脂肪肝等不良副作用。目前主要作为实验工具用于基础研究。 而选择性b受体激动剂比如辉瑞公司研发的LXR-623可有效避免以上副作用，且经动物体内实验证实，其与辛伐他汀联用可显著 、逆转斑块病变。但进入I期临床试验后发现，LXR623可引起神经毒性等，临床实验被提前终止。此后，其他的人工合成激动剂比如CS8080等也投入了I期临床实验，用于治疗脂质代谢类疾病，但也以失败告终[27]。目前尚未有安全有效的LXR激动剂应用于临床。 新近研究发现LXR激动剂不仅具有抗动脉粥样硬化的作用，还能够通过其抗炎／抗凋亡／抗氧化等作用改善心肌缺血再灌注损伤[25]、糖尿病心肌病[26]等其他心血管系统疾病，但其作用机制有待深入探明，这为推动LXR激动剂应用于临床提供夯实基础。 * * 尊敬的各位专家教授，我是心内科硕士研究生，刘冬。我的导师是袁建松教授。我汇报的题目是肝X受体抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展 * 心血管疾病是人类的头号杀手，2012年WHO研究结果显示，全球每年有七百四十万人死于冠心病。动脉粥样硬化是其重要病理生理基础。 * 动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的慢性炎症疾病。脂质沉积与炎症反应在发病机制中起重要作用。 * 肝X受体即LXR是一种核受体超家族的转录因子，是维持脂