李苏宜沙利度胺.pptVIP

沙利度胺肿瘤内科临床研究进展 安徽省肿瘤医院·肿瘤营养与代谢治疗科 李苏宜(合肥23031)  反应停”事件 ■1957年10月“反应停”作为孕妇理想选择投放欧洲市场 年内风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲 美囯梅里尔公司1960年向美国FDA提出上市销售申请 ■FDA发现对人催眠作用好,动物则不明显 提示:与人的药理反应不同来自动物安全性结论可靠? FDA拒绝在美国上市  反应停”事件 《柳叶刀》澳大利亚产科医生 William Michael reed报告: 反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中,许多人产下婴儿患有罕见的 畸形症状:四肢发育不全,短得就像海豹的鳍足,命名为“海豹肢症 这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年,反应停因此 用) 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。 William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来  反应停”事件 随后的毒理学研究 沙利度胺对灵长类动物有强致畸性 人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎 反应停副作用发生于妊娠早期 机制:抗血管生成 更多的研究发现 抗肿瘤血管生成 抑制炎性因子分泌与表达:TNFa、INFy、Ⅱ-6、Ⅱ-10、I-12、 COX-2、NFKB 针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用  独特分子结构 谷氨酸衍生物非巴比妥类镇静药物 分子式是C13H10N204 S(-)和R(+)两种旋光异构体 生理条件下互相转化而成 R(+):镇静催眠,靶位:前脑睡眠感受器 S(-):抑外周血单核细胞释放TNF-α,抑制血管生 成和抗炎作用,系致畸之本  作用机制 Plasma ce TNFa GF t NFK-B, cIAP-2,F FGF↑ 抗炎 IC AM. VCAM 2×抗血管生成 毒介质 细胞毒作用 21 Richardson  内容 抗恶性肿瘤血管生成 治疗癌性恶病质 增敏化疗、放 多用途辅助用药  抗恶性肿瘤血管生成 抑制新生血管形成 佐证:治疗麻风节结状红斑效果良好 导致新生儿先天畸形机制之 实验研究证实:抗肿瘤血管生成 机制 降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关 抑制C0Ⅹ-2活性,下调C0X-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成 通过合成整合素a、β调控血管生成 血管内皮细胞生长因予(VEGF):可由恶性肿瘤组织分泌,与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bG門):参与新生血管形成过程多环节,明显促进新生血管形成  抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成临床研究在进行中 多发性骨髓瘤 骨髓微血管密度WVD)降低 急性髓性白血病 MVD、bFGF降低 原发性肝细胞肝癌VEGF、bFGF同步降低 子宫内膜癌 可溶性血管内皮细胞蛋白c受体( SEPcR)降低 前列腺癌 VEGF、bFGF同步降低 子宫平滑肌瘤 bFGF、 SEPcR降低 脑胶质细胞瘤 bFGF降低 血管内皮细胞生长因子(vBG門):可由恶性肿瘤组织分泌,与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(b阳G門):参与新生血管形成过程多环节,明显促进新生血管形成  抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究 筛选适应症:疾病种类、分子分型、临床分期 确定最佳给药剂量 确定最佳治疗疗程 确定联合治疗方案与化学治疗、生物治疗及放疗等联合 筛选疗效预测分子靶标VEGF、bFGF、MVD等