药剂学：第5章 药物代谢.ppt

对策二:药物代谢的饱和现象和制剂设计 小肠回肠末端：脱羧酶活性最高 十二指肠：左旋多巴的主要吸收部位， 脱羧酶活性低且有饱和现象 左旋多巴肠溶性泡腾片 在十二指肠环境（pH5）下迅速溶解，发泡剂使其迅速崩解、释放，造成十二指肠局部药物浓度较高，脱羧酶饱和，减少脱羧，增加吸收。 改进：延长作用时间，提高疗效 对策三:药酶抑制剂与制剂设计 原理 利用药酶抑制剂减少或延缓另一个药物的代谢 复方片剂：左旋多巴＋脱羧酶抑制剂 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，抑制小肠、肝、肾中脱羧酶活性，但不能透过血-脑屏障，不影响脑内脱羧酶活性。 优点 降低给药剂量，副作用大大减轻 思 考 题 何谓药物的一相代谢与二相代谢？两者有何关系？ 解释药酶诱导和药酶抑制现象。 * 药物经生物转化后的活性变化 代谢使药物失去活性 代谢使药物降低活性 代谢使药物活性增强 代谢使药理作用激活 代谢产生毒性代谢物 * I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解 引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II相反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物 * 使药物产生或去掉一个基团， * 生理因素的影响—— 年龄差异 胎儿、新生儿 机体发育不全，肝内质网形成不完全，药物代谢酶活性低、甚至缺乏 如：新生儿黄疸 成人 老年 机体衰老，代谢速度减慢，耐受性减弱；肝血流量及功能性肝细胞减少 性别差异 与性别有关的药物代谢差异存在于鼠、狗、人、猴等 大鼠，雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高 氯氮卓的清除率男性高于女性，地西泮和去甲地西泮则相反 生长激素的性别双态性分泌调节肝细胞色素P450的表达 与性别有关的药物代谢的差异与月经周期性激素及口服避孕药有关 种族和个体差异 遗传学差异 种族或家族遗传特性，主要影响药 酶的性质和水平 非遗传学差异 年龄，性别，肝功能，药物代谢的时间周期节律，体温，营养状态，环境因素等 个体差异 抵抗力 生理缺陷 特异功能 种族差异 猫、狗、鼠（大、小、豚鼠）、兔等 人（黄、白、棕、黑种人） 药物代谢的种属差异 所有哺乳动物起源于同一祖先，种属间存在相似性、差异性； 细胞色素P450源于13.6亿年前的原始基因，已发现存在14个家族。 所有P450家族有高度完整的氨基酸序列，但各种属间有很大改变。 氨基酸序列微小改变可引起底物特异性的显著差异。 异构酶存在种族差异，药物代谢速率及模式因动物种类不同而异；而酶结构的不同，不同种属动物对诱导剂、抑制剂和激素的反应不同。 氯沙坦代谢的种属差异 鼠 发生氧化反应，生成单羟基化或氧化代谢产物 猴 发生葡萄醛酸络合反应，生成葡萄醛酸络合物 人 以某一途径为主，同时生成氧化和醛酸化产物 * 药酶诱导（使药酶活性增强或使药酶合成加速）【适应症】 一般用于成年后发病，单用饮食控制无效，而胰岛功能尚存的轻、中度糖尿病病人。 * 多巴胺减损：长时间接触压力激素，会损耗多巴胺的含量，而增加患抑郁症的风险。多巴胺这种神经传递介质，是快乐通道之中不可缺少的因子。这条通道包括前额皮质等许多大脑区域在内。 研究显示，某些用于治疗帕金森氏症的药物也能让人迷上赌博。 　　美国《神经病学》杂志不久前发表的一项研究结果显示，某些用于治疗帕金森氏症的多巴胺显效药，可能会产生让人强迫性地沉迷于赌博的后果。亚利桑那州穆罕默德·阿里帕金森氏症研究中心的研究人员介绍说，他们共对约1900名帕金森氏症患者进行了长达1年的研究，结果发现，7男2女共9人有病理性的赌博瘾，其中2人短短3个月内分别在赌场上输掉6万多美元。这9名迷上赌博的患者都服用左旋多巴，同时接受多巴胺显效药的治疗。 　　研究中发现，这些病态般嗜赌的患者都处于帕金森氏症晚期，在赌博嗜好出现前平均患帕金森氏症11年以上。他们以前并无赌博史，但在服用普拉克索或培高利特6至64个月后，却都产生了赌瘾。其中有7名患者在多巴胺显效药用药剂量加大后不到1个月就开始赌博。研究还发现，这些患者中大多数人在改变用药，比如服用低剂量的其他类型多巴胺显效药后，赌瘾能够得到控制。 　　研究人员在公布上述结果时，并没有就为什么某些药物可能会使极少数帕金森氏症患者迷上赌博作出明确解释。在他们所调查的529名服用普拉克索的帕金森氏症患者中，只有8名嗜赌者，比例约为1.5%，仅比美国总人口中赌博爱好者所占的0.3%至1.3%的比例略高。尽管如此，研究人员认为，医生也许应该让服用某些高剂量多巴胺显效药的患者们知道这一潜在风险。 Chapter 5 药物代谢 药物代谢(drug metabol