执业药师培训-药学专业知识（一） 药物化学结构与药物代谢 药物结构与第I相生物转化的规律.pptVIP

含芳环、烯烃和炔烃类、饱和碳原子、卤素、氮原子、氧原子、硫原子、硝基、酯和酰胺类药物与第Ⅰ相生物转化的规律 考点 提示 药物结构与第I相生物转化的规律 1.含芳环的药物——氧化代谢 　　★规则：含芳环药物的氧化是以生成酚的代谢产物为主 　　①供电子取代基促进反应进行，生成酚羟基位置在取代基的对位或邻位。 　　②吸电子基则削弱反应进行，生成酚羟基在间位。 　　③通常发生在立体位阻较小的部位。 　　④如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 ⑤芳环羟基化反应还受立体异构体的影响：S-（-）华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。 2.烯烃和炔烃的药物——氧化 　　①烯烃化合物：也会被代谢生成环氧化合物，环氧化合物可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。 ②炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。 ★④芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸，仲醇会进一步氧化生成酮。 　　 3.含饱和碳原子的药物——氧化增加一个羟基 ①长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。 ②除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。 　　★③当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时（如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 ★④芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸，仲醇会进一步氧化生成酮。 　　 　4.含卤素的药物——主要脱卤素 　　A.体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外； 　　★B.其余的在体内经氧化脱卤素（卤代烃最常见）反应和还原脱卤素反应进行代谢。 　　氧化脱卤素：CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。 　　★规则：①被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子；②卤越多越易代谢：偕三卤代烃（三氯甲烷），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢。 　　举例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。 药物结构与第I相生物转化的规律 　5.胺类药物——氧化或脱氨基/烷基 ★主要发生在两个部位，①一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；②另一是发生N-氧化反应。 ★（1）N-脱烷基化和氧化脱氨：条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢原子） 　　N-脱烷基化代谢是此类药物主要和重要的代谢途径之一 ★特点：①N-脱烷基化的基团——甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，及其他含α-氢原子基团。②体积越小，越易脱去；③反应速度：叔胺＞仲胺（利多卡因）。 （2）N-氧化反应：胺类体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环★，而伯胺和仲胺较少。伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。 药物结构与第I相生物转化的规律 　6.含氧的药物 含氧药物主要有：醚类、醇类、酮类和羧酸类。 　　（1）醚类药物：在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。 　　★大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。记忆技巧：可多饮维生素C 　　★特点：①烷基链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢；②较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。 　（2）醇和醛的氧化：醇在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。 　　★伯醇→醛（不稳定）→羧酸；几乎没有含醛基的药物。 　　★仲醇→酮，或与叔醇一样不经氧化直接排泄。 　　★特点：①醇脱氢酶是双功能酶，较高pH（约pH10）下有利于醇的氧化；较低pH（约pH7）下有利于醛的还原（比例很少）；②伯醇、伯胺代谢生成醛是药物毒性根源；③处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸代谢物（比如甲芬那酸） （3）酮的还原：在酮还原酶的作用，生成仲醇。 　　脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成