A-抗菌药物药代动力学药效学研究应用关键技术指导原则.docVIP

附件 抗菌药品药代动力学/药效学研究 技术指导标准  目 录 TOC \o 1-4 \h \z \u 目录 2 一、概述 3 （一）抗菌药品作用特点及临床试验要求 3 （二）抗菌药品PK/PD研究意义及分类 3 （三）依据PK/PD研究确定给药方案基础标准 5 （四）抗菌药品PK/PD研究特点 6 （五）抗菌药品PK/PD研究策略 6 （六）本指导标准目标及应用范围 8 二、非临床阶段PK/PD研究 8 （一）体外研究 8 （二）体内研究 12 （三）感染动物PK/PD研究 14 三、临床阶段PK/PD研究 15 （一）PK研究 15 （二）PD研究 19 （三）临床PK/PD关系建立 19 四、PK/PD研究应用 24 （一）PK/PD研究应用于研发决议 24 （二）PK/PD研究应用于I期临床试验 24 （三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 25 （四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 26 （五）上市后研究 29 （六）PK/PD在制订细菌敏感性折点中应用 29 （七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中应用 30 五、PK/PD研究注意事项 32 （一）PK/PD研究不足 32 （二）PK/PD研究汇报格式及要求 36 六、名词解释 38 七、参考文件 41 附 46  抗菌药品药代动力学/药效学 研究技术指导标准 一、概述 （一）抗菌药品作用特点及临床试验要求 抗菌药品作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药品、病原菌和机体三者相互作用结果。病原菌种类复杂，致病力不一样并可能存在不一样耐药机制，是致病关键原因；机体本身免疫功效可防御病原菌入侵，其功效正常或缺点是否可影响抗菌诊疗效果。有效抗菌诊疗方案需能够确保抗菌药品在机体感染灶中达成足以杀灭或抑制病原菌有效浓度并维持一定时间，能够清除感染灶内病原菌以实现治愈感染目标，能够遏制细菌耐药性产生，并能够同时尽可能降低抗菌药品对机体产生不良反应。抗菌药品临床试验必需表现抗菌药品特点，疗效评价必需同时评价杀灭或清除病原菌微生物学疗效和临床疗效。 本指导标准所包含抗菌药品指含有杀菌或抑菌活性，关键供全身应用抗菌药品。 （二）抗菌药品PK/PD研究意义及分类 抗菌药品药品代谢动力学（pharmacokinetics，PK，以下简称药代动力学）研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体液或组织中浓度随时间改变规律，抗菌药品药效学（pharmacodynamics，PD）研究反应其抑制或杀灭病原菌活性高低。PK/PD研究将药品浓度和时间、抗菌作用结合起来，说明抗菌药品在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果时间过程。 抗菌药品PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程。以抗菌药品体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包含经典PK和群体药代动力学（Population Pharmacokinetics，PPK）结合PD研究为基础，经过蒙特卡洛（Monte Carlo Simulation，MCS）等方法基于模型模拟药品研发（Model BasedDrug Development，MBDD）手段，为抗菌药品各期临床试验给药方案制订、抗菌药品群体量效关系探索、特殊患者群体和特定患者个体给药方案调整等提供支持性数据；可为抗菌药品对各目标病原菌药敏折点（susceptibilitybreakpoint）制订提供PK/PD界值（pharmacokinetic/pharmacodynamic cutoff，PK/PD cutoff），并在剂型改变、新适应证增加、新适用人群、上市后给药方案优化和药品审评审批和监管决议等方面发挥关键作用。 依据PK/PD理论通常将抗菌药品分为浓度依靠性（concentration-dependent）药品和时间依靠性（time-dependent）药品两大类。浓度依靠性抗菌药品杀菌效果和其药品浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。其关键PK/PD指数为游离（以f表示游离药品百分率）药品血药峰浓度（fCmax）和最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）比值（fCmax/MIC）和游离药品药时曲线下面积（fAUC0-24）和MIC比值（fAUC0-24/MIC）。代表药品如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类。时间依靠性抗菌药品游离药品浓度在对病原菌MIC4—8倍内，杀菌效果和浓度相关，但超出该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果和药品浓度超出病原菌MIC时间长短相关，则关键PK/PD指数为