毒作用的影响因素和联合作用.ppt

毒作用影响因素和联合作用  ( Modifying factors of toxic effect ); 环境因素    化学物 生物机体   化学物毒性影响因素; ;化学物因素;一、化学结构 “SAR”与” “QSAR” 1. 取代基团的毒性差异 如： 苯—抑制造血功能与麻醉作用； 甲苯—抑制造血功能↓，麻醉作用↑； 苯胺—使Hb形成高铁Hb； 硝基苯—肝脏毒性； 苯酚—细胞原浆毒。;;三种卤代甲烷的急性吸入毒性 卤代甲烷种类 大鼠2hLC50值 碘甲烷 900mg/M3 溴甲烷 1080-2580mg/M3 氯甲烷 6600mg/M3; 取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置： 对位＞邻位＞间位毒性 对称＞不对称分子毒性 如： 对苯二甲酸＞邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚＞1,1-二氯甲醚毒性; 2. 异构体与立体构型的毒性差异  同分异构体 如：六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强； β-六六六—慢性毒性大； α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用； β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示; 化学物手征性对毒性的影响原因： 对生物转化的影响： ①生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化）  ②立体构型的选择性（如：BaP环氧化与羟化）  ③立体构型的转变（如：布洛芬R→S(药效高)） 对生物转运的影响： ①吸收速度（如：多巴“L”＞“D”）  ②排泄速度（如：特布他林“+”＞“-” ） ③与血浆蛋白结合力（如：布洛芬“+”＞“-”）; 3. 同系物化学结构的毒性差异 ; ② 同系物化学结构的毒性差异  在碳原子数目情况下： 直链＞支链烃毒性 （如：庚烷＞异庚烷毒性）  成环化合物＞不成环化合物毒性 （如：环戊烷＞戊烷毒性）; ③ 同系物分子饱和度的毒性差异  毒性随分子的不饱和度↑而↑。  一般： 乙烷毒性＜乙烯＜乙炔 ④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为： ①可借助于载体转运； ②容易发生竞争性反应。; 二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性”  （lipid/water partition coefficients）  脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性＞As2S3毒性 PbO＞PbSO4＞PbCO3毒性; 2.分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过(分子量＜200)。 粒子越小，分散度越大，表面活性越大。 颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。 如： 金属烟易引起呼吸道损伤。  离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低  （如小离子“钠离子”）。 比重大的有害气体容易引起危害。;;;3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压 如： 苯与苯乙烯，二者LC50=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大11倍，苯的危害性远较苯乙烯大。 常