免疫和炎症相关信号通路[借鉴].pdfVIP

免疫与炎症相关信号通路 1、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak 和Stat 是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中 的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6 （gp130）受体家族，它帮助调节 B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化 同时激活受体结合的Jak 蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。 这些磷酸化的位点成为带有SH2 结构的Stat 蛋白和接头蛋白的结合位置， 接头蛋白将受体和MAP 激酶，PI3 激酶/Akt 还有其他的通路联系在一起。受 体结合的Stat 蛋白被Jak 磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基 因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源 的反馈减弱受体传递的信号。Jak 或Stat 参与其他受体蛋白的信号传导，在 下面Jak/Stat 使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发 Stat3 和Stat5 在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks 组成性激活。 JAK/STAT 途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成 素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞 减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用 来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发 ，失调的细胞因子信号有助于癌症 的发生。异常的IL-6 的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺 癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak 抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测 试。Stat3 具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌 细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在 交流。 Jak 激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2 假 激酶域中发 一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红 细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2 的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF 等的受体。而Jak1 的功能获得 性体细胞突变已发 存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突 变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐 氏综合症B-ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已发 Jak2 假激酶域 R683 （R683G 或者 deltaIREED）附近的突变。 2 、NF-κB Signaling NF-κB/Rel 蛋白包括NF-κB p52/p100 ，NF-κB1 p50/plo5 ，c- Rel，RelA/p65 和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调 控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B 细胞形成， 淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-κB/Rel 与IκB 结合并被其抑制。促炎 症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK 复合体(包含IKKβ，IKKα 和 NEMO) ，后者磷酸化IκB 蛋白，导致IκB 蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是 NF-κB 被释放出来。活化的NF-κB 进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB 或单独或与其他转录因子如AP-1 ，Ets 和Stat 结合诱导靶基因的表达。在另 一条NF-kB 途径中，NF-κB p100/RelB 复合体以未激活的状态停留在胞浆 中。一些受体的激活，如LTβR，CD40 和BR3 激活激酶NIK ，激活的NIK 而 后又激活IKKα 复合体，后者对NF-κB p100 的羧基端氨基酸进行磷酸化。 磷酸化的NF-κB p100 被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB p52 。最后形 成具有完整转录活性的NF-κB p52/RelB 复合体，转移进入细胞核并起始靶 基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB 的激活剂和靶基因。 3 、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway Toll 样受体(TLR，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征， 在固有性免疫应答中起关