影响他克 莫司体内药动学参数.docVIP

影响她克莫司体内药动学参数、临床疗效得因素 ?器官移植就是临床治疗严重实质器官功能衰竭所采用得医疗手段,ＦK506作为免疫抑制剂在避免移植术后得机体排斥反应方面发挥着重要作用,基因多态性、联用钙拮抗药、联用中成药、机体成分参数、Hｃｔ等对FK５０6得临床疗效均有影响,但各影响因素对FK506在不同移植患者、不同时期得血药浓度与给药剂量调整方面得临床指导作用仍需研究与探索,当与其她药物存在相互作用时如何应用FK50６来提高疗效、避免潜在得毒副作用仍需进一步讨论、临床使用FK5０6时,应关注个体得病理生理状态、遗传差异与药物相互作用,确保FＫ5０６得合理应用。本文对影响ＦK５06体内药动学参数、临床疗效得因素进行了归纳与总结。 一、作用机制 ????????　 她克莫司(FK506)就是从链霉菌属中分离出得发酵产物,属大环内酯类抗生素,为一种钙调磷酸酶抑制剂,作用机制与环孢素A(ＣsＡ)相似,主要通过特异性抑制神经钙调磷酸酶活性,阻滞Ｔ淋巴细胞激活,生成T淋巴细胞依赖性抗体,阻滞细胞因子转录,呈现双重免疫抑制。 ????????FＫ506通过肝脏与小肠黏膜得细胞色素P4５0(CYＰ)3Ａ同工酶ＣYP3A4与ＣYP3A5代谢,也就是Ｐ糖蛋白(Ｐ－gp)得底物。口服0、155mg/ｋg后,0、5~０.8h达血药峰浓度(Cmax)０.４～5、6ｎg/ml、肝移植患者持续静脉滴注0。1mg／kｇ/ｄ,稳态浓度为４.５～14。5ng/ｍｌ,生物利用度为5％~６7％;口服给药0.１５mg／kｇ,bid,３d后可达稳态浓度。药－时曲线下面积(AUＣ)与稳态血药谷浓度有良好得相关性,故监测血药谷浓度即可评估患者全身得吸收状况。 ????????ＦK５０6与红细胞结合力强,全血与血浆药物浓度得分布比为20:１,与血浆蛋白高度结合(９８、８％)。 ????????FK506在体内广泛分布,分布容积为0.８５～1.9１L/kg,健康受试者得全身清除率约为2．43L/h,成年肝移植患者为４。IL/h,肝移植患儿约为成年患者得2倍,肾移植患者约为6.７Ｌ/h。 ????????ＦK506半衰期长且不恒定,健康受试者得半衰期约为43h,患儿与成年肝移植者得平均半衰期分别为12。4、1１.7ｈ,成年肾移植患者得平均半衰期为15。６h。 ????????FK506主要随粪便排出,约２％随尿液排出。 ????????欧洲共识会议对FK506得剂量最优化规定为移植后1~3个月得药物全血浓度范围为1０～15ｎg/ｍl,第二阶段(移植后3～1２个月)为8～12ng/ｍ1,之后为5~１0ｎg/ｍ１、FK50６血药浓度在５～20ｎg/m1安全有效,＞20ｎｇ/m1则易产生剂量依赖性得药品不良反应。 ????????FＫ５０6主要在肝脏经CYP３A4酶代谢,全身用药可产生肾毒性、神经毒性,常见不良反应包括震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、高血压,也常发生血清电解质紊乱致高钾血症,其她不良反应包括情绪改变、肝功能异常、凝血功能异常、心电图变化、心动过速、肥厚性心肌病(儿童易发)与神经系统、消化系统、呼吸系统、内分泌系统反应。 二、基因多态性 ????????FK5０6血药浓度在个体间差异较大,主要与肝酶CYＰ超家族中CＹP３A代谢酶与药物转运体Ｐ—gｐ相关、肝、小肠、结肠与胰腺得ＣＹP３A4与小肠与胃得CYP3A5均参与FK5０6代谢,P—gp主要参与FK5０6得生物跨膜转运。 ????????(1)CＹP3A5 ????????CＹP3A5＊１/＊１谷浓度明显小于*１／＊3型与*3/＊３型,差异均有统计学意义(P〈0.001);*１/＊1型得剂量需求高于＊1／*3型与＊／*3型,差异均有统计学意义(P＜０.001)。Ｃhａkkera HA等得研究发现,携带CＹP3A5*3纯合子得肝／肾移植患者比携带其她类型等位基因患者得清除率低,达到治疗浓度范围所需剂量也较小、Chｅｕnｇ　CＹ等得研究指出,CYP３Ａ5＊3/*3—C34３５T CC型较CYP3４5＊3/＊3—C267７Ｔ　ＧG型得患者对FＫ506得有效剂量需求低。 ????????(２)CYP3A４ ????????Ｓｈi Y等得研究显示,高加索人群得ＣＹP3A4*22基因多态性能显著影响FK506得代谢,导致其浓度超出治疗范围。我国肝移植患者得CYP3A４＊22只有CＣ型一种基因型,不存在基因多态性,故无法判断CYＰ３Ａ４得单核苷酸多态性(SNP)对我国移植受者得FK506血药浓度就是否有影响。 ????????(3)ABＣB１(ＭDR１) ????????MDR１ 2677T→A突变型得患者中,FK50６得血药浓度比野生型个体高44.7%。MDR1　1236C→T与个体对ＦK5０6得剂量需求与浓度变化相关性仍存在争议、