药代动力学建模部分.docxVIP

第四章 药代动力学建模 —— 使用 WinNonlin 库模型 假设一个研究者已经获得一个研究对象口服化合物后的浓度数据，现在要拟合 一个药代动力学模型。 数据探究 数据加载：打幵 Win No nlin Examples子目录的STUD Y1.P W文件，此文件包含具 备单位的时间 - 浓度数据。 数据绘图 ： 数据文件打开后，单击工具栏按钮 Chart Wizard （图表向导）或从 WinNonlin 菜单选择 ToolsChart Wizard 。 选择 XY Scatter （散点图），然后点击下一步。 拖动 Time 到 X 变量框中。 拖动Cone到Y变量框中。 点击 Next 。 点击 Finish 。图表在一个新的图表窗口中生成。 图4-1 study1.pwo 的时间 - 浓度曲线 转换为半对数坐标图 ： 从菜单选择 ChartAxis Options ，出现轴选项对话框。 将Y轴框的Logarithmic复选框打勾。 点击确定。该对话框关闭，窗口的图表转换为半对数图，图表如下所示。 图4-2 study1.pwo 的半对数坐标图 设置模型 图表表明， 该系统可能适用一级吸收， 一室模型进行拟合。 该模型在 WinNonlin 编译的药动模型库中是排列为模型 3。 开始建模 ： 1．点击 PK/PD/NCA Analysis Wizard 工具栏按钮，或选择菜单中的 Tools PK/PD/NCA Analysis Wizard 。 2 .确保STUDY1.PWO现在数据设置区域。 3．选择 Pharmacokinetic 单选按钮，和 Compiled 模式。 点击 Next 。出现 WinNonlin 编译模式对话框。 选择模式 3。 6 .点击Next按钮。遴选摘要对话框出现。 点击 Finish 。向导关闭，出现模型窗口。 指定X和 丫变量： .从菜单选择 ModelData Variables 。 .拖动 Time 到 X 变量框中。 拖动Cone到Y变量框中。 点击 OK。 输入给药数据 ： 注意： 输入给药数据的单位， 以便之后在模型参数中可以查看 （和调整） 单位。 模型3单剂量模式需具备三个常量。这个例子中， 2ug的单剂量在时间为0时给 药，则剂量常量应该为： 剂量数 = 1 剂量＃ 1 = 2 ug 给药时间＃ 1 = 0 从 WinNonlin 菜单选择 ModeiDosing Regimen，打开 Model Properties （模型属 性）对话框的 Dosing Regimen （给药方案）选项卡。 分别在数据网格的对应格子中输入值 1， 2， 0，如下图所示。 .在Curre nt Un its 区域输入ug单位。 4.单击 Apply 进行更改，保持模型属性对话框打开状态。 输入初始参数估值 ： 所有模型的估算程序均可受益于参数初始估值。 虽然WinNonlin可以采用曲线 剥离法估测初始参数，但这个例子仍为用户提供了初始参数估值。 1 .打开 Model Properties （模型属性）对话框的 Model Parameters （模型参 数）选项卡。 在参数计算组框（下面）选择 User Supplied Initial Parameter Values （用户 提供初始参数值），网格延伸出初始值填写栏。 输入初始值： V_F = 0.25 K01 = 1.81 K10 = 0.23 4．在参数边界组框中选择 WinNonlin Bounds 。 5 .单击OK提交更改，并关闭对话框。 指定输出选项 ： 这个例子包括所有输出格式类型，并设置标题。 点击 Model Options 工具栏按钮 ，或者从菜单选择 ModelModel Options 。 选择 Output Options （输出）选项卡的 Model Options （模型选项）对话框 确保所有四个复选框被选中。 打开 PK Settings 选项卡。 取消 Transpose Final Parameter Table 复 选框勾号 （如有必要） 。 打开标题卡。 如果 Title Text 复选框未选中，则打勾选中。 输入标题： Fitting PK Model 3 。 点击 OK。 运行模型 此时，所有必要的指令和选项都已被指定。请注意，该模型和模型设置可以保 存为一个 Pharsight 模型对象（ *. PMO ），以便快速重新加载。 注意： WinNonlin 中所有设置和新开窗口可以作为一个工作表（ *. WSP 的）保 存到磁盘，或作为一个新的研究对象或方案载入到 PKS（ WinNonlin 企业版和 Pharsight 知识库服务器需要后者） 。任一或所有的输出均可使用菜单命