肿瘤学 03-肿瘤病因学.pptVIP

上述已明确的肿瘤易感基因(突变)在人群中十分罕见，这些源于胚细胞的遗传学改变只在5%~10%肿瘤病人中出现，90%以上常见的肿瘤病人没有这些遗传学改变。 大多数常见肿瘤的遗传易感性因素是什么？这个问题至今还不清楚。 随着人类基因组计划的初步完成，遗传性的基因结构多态与疾病易感性的关系已引起广泛注意。 3. 遗传多态与肿瘤遗传易感性 人类基因组计划 (Human Genome Project) 1990年启动，2003年产生完整的序列图 人类个体之间的遗传变异 (0.2%) 序列变异(0.08%) ● 单核苷酸改变: 碱基取代, 点突变 2 结构变异 (0.12%) ●　2~1,000 bp: 插入/缺失, 倒位, 微卫星, 重复, 串联重复等 　●　1 kb~超微观: 拷贝数变异, 节段重复, 微缺失, 微易位等 　●　微观~次染色体: 染色体丢失, 染色体插入, 染色体易位 　●　整个染色体~全基因组: 染色体之间易位, 异倍体, 等 Any two individuals differ more at the structure level than at the nucleotide sequence level SNP是指特定的核苷酸突变在人群中出现的频率?1%，而1%的称种系突变(germline mutation)。SNP存在于整个基因组中，约每1kb就有1个SNP，而种系突变发生在编码区。 影响基因的转录 影响基因产物蛋白的功能 影响mRNA剪切和/或稳定性 影响microRNA结合和/或mRNA翻译 SNP对基因功能的影响 A B C D E F G H I J 正常 A B C H I J ( ) 缺失 A B C D E F G D E F G H I J ( ) ( ) A B C H I J ( ) D E F G 颠倒 重复 拷贝数变异与散发性疾病 Lupski et al., NEJM 2007 正是这0.2%的差异赋予你我他特有的表型；这个小小的差异还与个体对疾病(肿瘤)的易感性、对治疗(化疗和放射治疗)反应的差别有密切关系。 黑猩猩与人的染色体差异 1.23% (Science, 2002) 人类基因组的个体差异 (个体差异 = 0.2%) 遗传差异决定个体疾病易感性 遗传差异决定个体对治疗的敏感性 基因型 肿瘤 致癌物 代谢基因 DNA 修复基因 生长调 控基因 免疫相 关基因 哪些基因多态可能影响 肿瘤的多阶段过程 ? 转移相 关基因 ? Rb (成视网膜细胞瘤) p53 (Li-Fraumeni) APC (家族性结肠息肉病) NF1 (神经纤维瘤病) XP (着色性干皮病) ATM (运动失调性毛细管扩张症) BRCA1 (乳腺-卵巢癌) hMLH1 (遗传性非息肉病结肠癌) CYPs NAT 致癌物代谢基因 GSTs 易感基因频率与肿瘤风险的关系 胚细胞突变 高 高 低 低 肿瘤风险 基因频率 2~10倍 103~104倍 1~5/105人 2~50/102人 阐明肿瘤遗传易感性机制有重要意义。通过对高度易感性的遗传性癌综合征的研究，已经鉴定出一些“癌变通路”基因，而这些基因的改变也常见于非遗传的散发性肿瘤，这使得我们对肿瘤的发生和发展机制有了实质性的认识。一些预测特定肿瘤风险的基因检测已成为医疗保健的重要部分。 对基因-环境相互作用以及癌变通路以外的基因变异与肿瘤易感性的研究，有助于从更大的范围来认识肿瘤发生的相关过程，有助于鉴别环境危险因素和制定高风险人群的预防对策。 研究肿瘤遗传易感性的意义 谁是易感个体？ 致癌因素 致癌因素 致癌因素 我们在本领域的研究成果 在SCI收录的学术期刊发表了120余篇论文; 影响因子 600；被引用 3,000。 Nat Genet (6), Cancer Cell (1), JNCI (1), J Exp Med (1), Gastroenterology (4), PLoS Genet (1), Cancer Res (16), Hum Mutat (3), Clin Cancer Res (4), Oncogene (1), Carcinogeneis (16), … 我们的研究策略 候选基因关联研究方法 基因簇或通路关联研究方法 全基因组关联研究方法 功能鉴定 转化研究 鉴定肿瘤