心肌细胞磷脂酰肌醇3-激酶作用的研究进展.docx

心肌细胞磷脂酰肌醇 3-激酶作用的研究进 展 478 第12卷3期 2006年9月 天津医科大学学报 JOURNALOFTIANJINMEDICALUNIVERSITY Vol.12.No.3 Sep.2006 心肌细胞磷脂酰肌醇 3一激酶作用的研究进展 郑梅综述，于公元审校 (天津医科大学生物化学教研室，天津300070) ［关键词］磷脂酰肌醇3 一激酶；信号转导；心肌细胞 ［中图分类号］Q7+R54［文献标识码］A［文章编号］1o06 — 8147(2006)03 — 0478-03 随着肥胖人口比例的不断上升 ，心血管系统疾 病成为威胁人类健康的一大因素 ?如今，心血管疾病 的研究已趋向于分子水平，已发现有许多种细胞因 子在心血管疾病的发生，发展与恢复过程中起重要 作用.磷脂酰肌醇一 3激酶(phosphoinositide3 — ki. nase,PI3K)是十几年前发现的一种与细胞内信号传 导有关的脂类第二信使.近来，越来越多的研究表明 PI3K是心肌细胞内一个重要分子，能抑制多种急性 细胞应答，它与多种生物学事件有关，如囊泡运输， 细胞骨架重组，细胞存活，细胞凋亡等.在心肌中， PI3K通过信号转导间接调节钙通道，心肌收缩力以 及心肌肥大等方面调节心肌功能，本文就这几方面 对PI3K展开综述. 1PI3K的结构和分类 1.1PI3K的结构 PI3K主要由1个催化亚基 PIIO (110kD)和1个调节亚基 P85(85kD)组成.PIIO具有 磷脂酰肌醇激酶活性，可以磷酸化质膜中的磷脂酰 肌醇(phosphatidylinositol，PI)，另外还具有丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性，可催化自身和其他接头蛋白磷酸 化;P85亚单位含有 Src同源结构域(srchomology domai n2，SH2)，并借此结构域与磷酸化的受体酪氨 酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)结合，因此具 有调节功能. 1.2PI3K的分类根据PI3K的结构特点和底物分 子的不同可将其分为 3大类:第1类PI3K均含有 PIIO亚基根据PIIO所结合的亚基不同，又分为A 和B两个亚型.所有I类PI3K均可催化PI,PI 一 4 一 P 和PI 一 4,5 一 P2的肌醇环第3位发生磷酸化；第^类 PI3K是含有PI3K域,Ser/Thr蛋白激酶域和 C2结 构域?而不含调节亚基结合域和 Ras结合域的 基金项目：天津市高等学校科技发展基金 (051200009) 作者简介郑梅(1981 —),女，硕士在读，研究方向：生物化学与分子生 物学；于公元(1950 一),男,教授，博士，硕士生导师，研究方向：生物化 学与分子生物学. PI3K,其只能以PI和PI 一 4 一 P为底物；第川类PI3K 只能磷酸化 PI,不能磷酸化 PI 一 4 一 P和PI 一 4,5 一 P2, 在结构上与第H类相似，但不含C2结构域?目前，对 I型PI3K研究较多，离体实验时其可以磷酸化多种 PIs,在体时则选择性磷酸化 PI 一 4,5 一 P2,产生PIP3. 2PI3K的作用机制 作为胞内磷脂酰肌醇激酶,PI3K可以使肌醇环 上的3位羟基磷酸化，其产物包括PI 一 3,4 一 P2(PIP2) 和PI 一 3,4,5 一 P3(PIP3)等?这些产物都是位于质膜上 的第二信使?脂质PIP3是一种全新的磷酸酶作用的 靶分子，位于细胞膜上，是一种细胞生长调控途径中 的关键成分，主要作用是刺激细胞生长和阻断凋亡 ? PI3K通过多种途径进行与细胞生长及存活有 关的信号转导，通过一些生长因子［1］如血小板源性 生长因子(PDGF),胰岛素样生长因子(IGF),上皮生 长因子(EGF)的刺激，激活含有SH2区的PI3K, PI3K的活化底物PIP3与含有PH的同源结构域的 Ser/Thr激酶AKT(即蛋白激酶B,亦称PKB)结合， 此时AKT的构型发生改变，使Thr308及Ser473被 磷酸化而激活，可以促进细胞进入到细胞分裂周期 ， 并阻止发生凋亡? 3PI3K在心肌中的作用 3.1PI3K对心肌细胞钙流动的影响 PI3K通过3 型磷酸二脂酶的正性调节控制 L型钙流通，心肌细 胞L型钙通道的调节主要是因为各种调节子通过激 活 G 蛋白偶联受体(G — protein — coupledreceptor, GPCR)和不同的蛋白激酶而产生的，而这些蛋白激 酶中,PI3K近来被发现在心肌收缩性和 B肾上腺素 信号转导的调节中起重要作用 ?近来有报道显示，在 心脏中，不同亚型的B肾上腺素受体与 Gi和(或)Gs 蛋白相偶联?然而B受体只与Gs蛋白相偶联并激 发强烈的钙流,B可活化Gs,Gi两种蛋白且只触发 有限的钙流?实验中PI3K缺乏型心室肌