第六章 多基因病的遗传.ppt

Roland Berger Strategy Consultants china-beijing-zs-brand-200207 前言 人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因（minor gene），多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应。这些基因称为加性基因（additive gene）。 子二代 子二代身高变异 影响身材发育的环境因素 多基因遗传特点 三、支气管哮喘（bronchial asthma) 临床特征 　　临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。 外源性哮喘 刺激因素为抗原性的 内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素 遗传因素 IgE调节基因 决定支气管高反应性的相关基因 其他哮喘易感基因 哮喘特异基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 决定非特异性IgE合成倾向的基因 决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的 能力的基因 环境因素 外源性哮喘 吸入性过敏原、食物、药物 内源性哮喘 呼吸道感染、冷空气刺激；运动性哮喘；精神性哮喘 1型DM和2型DM主要特征比较 通常大于40岁 部分有 有 无 常见 0.90 10%~15% 通常小于40岁 无 不 有 不常见 0.35～0.50 1%～6% 发病年龄 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 自身免疫 肥胖 单卵双生一致性 同胞再发风险 2型DM 1型DM 特征 与遗传有关的依据： 家族史：25%-50% 近亲结婚 遗传度：75% 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3% 糖尿病的候选基因 核基因 胰岛素基因 　　定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。 胰岛素受体基因 　　定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合 葡萄糖激酶（GCK）基因 。 　　定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病。 HLA多态性 　　各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。 线粒体基因 mtDNA中tRNA基因3243位点A→G突变与NIDDM相关。 环境因素 肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰 岛素受体减少，而且伴有受体后缺 陷，使胰岛素的生物效应降低， 导致血糖升高 感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒 胰岛感染，B细胞破坏 拮抗激素 胰高血糖素 其它 应激 、缺乏体力活动、药物等 二、遗传度及其估算 　　已知表型是基因型与环境共同作用的结果，一个数量性状的变异总是包括遗传变异和环境变异两个组成部分，这样，可用方差来表示各项变异的程度，即 　　　　　表型方差＝遗传方差＋环境方差 　　为了衡量遗传方差和环境方差在表型方差中的相对作用，常采用遗传度（heritability）这一指标，指遗传方差占表型方差的比值，又称遗传率。 在多基因遗传病中，遗传度的含义是多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度越大，表明遗传因素对病因的贡献越大。 遗传度=100%， 遗传度≥70%～80%， 遗传度≤30%～40%， 遗传度=0 遗传度的计算有三种方式： 通过一般群体与患者一级亲属发病率计算遗传度； 通过患者一级亲属和对照组亲属发病率计算遗传度； 通过双生子发病一致率计算遗传度。 Holzinger公式 通过双生子发病一致率计算 h2 遗传度=(CMZT－ CDZT) / (100 － CDZT) CMZT: 单卵双生发 病一致率 CDZT : 双卵双生发 病一致率 发病一致率= (具同种性状双生对数/总双数)×100 精神分裂症: 糖 尿 病: =77% h2= (80% －13%)／(1－ 13%) h2=（83%－37%）／(1－ 37% ） =73% 遗传度=(CMZT－ CDZT) / (100 － CDZT) Example 2 遗传度的意义 仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小。 群体概念，对个人没有意义。 针对特定人群、特定环境，对其他人群和环境没有意义。 某些常见疾病的遗传度 三、影响多基因遗传病再发风险估计的因素 　　１、患病率与亲属级别有关：多基因遗传病发病有明显的家族聚集现象，患者亲属发病率高于群体患病率，且随着患者亲源关系的变远（亲缘系数增大）患病率递减，并向