心肺体外循环与药物代谢动力学.docx

知识更新i ■ 心肺体外循环与药物代谢动力学 安珂黄文起广东省广州市中山大学附属第一医院麻醉科510080 摘要心脏外科手术期间，非生理状态下的体外循环将对药物代谢动力学产生一定的影 响。目标指引下的药物治疗（GDPT）是目前心血管外科的重要组成部分，有利于麻醉手术后 患者的迅速恢复、提早拔管、以及缩短患者在 ICU和医院的停留时间、降低医疗支出。虽然 非体外循环下手术的实施对患者有益，但对麻醉和手术提出了较高的要求。体外循环可以通 过许多方面来影响药物的分布和消除，包括血液稀释、低温、器官灌注的改变、酸碱平衡状 态的改变、体外循环设备和肺中药物的隔离、以及全身炎症反应的激活等均对药物代谢动力 学产生显著的影响。因此，了解体外循环期间药物代谢动力学的特点对体外循环下 GDPT的 实施具有重要的指导意义。为此，本文通过归纳和总结一些相关的文献资料，为业内人士提 供这方面的基本知识。 1体外循环期间影响药物药代动力学的因素 1.1血液稀释与血浆蛋白结合力 体外循环开始时的急性血液稀释常引起血液中药物总浓度的降低。血浆药物的终浓度依 赖于药物本身的血浆蛋白结合能力、分布容积、以及体外循环时组织和血浆中药物浓度达到 平衡的程度。另外，还要考虑到血浆药物的总浓度（与蛋白结合和非结合部分之和）与游离 （非结合）药物浓度的差别。只有游离药物才能弥散到组织中发挥药理效应。与血浆蛋白结 合能力低的药物相比，如果使用一种血浆蛋白结合能力较高的药物，血液稀释将相对增加游 离药物的浓度。因此，这将使血液或预充液中药物大量分布至组织中，从而降低血液 /预充液 中药物的总浓度。与体外循环前相比，这样一种药代学的特点最终将增加游离药物的浓度。 药物的分布容积（Vd）是另外一个决定体外循环时药物总浓度的因素。分布容积大的药物将 抵消因血液稀释引起的药物浓度的降低，因为这类药物会从巨大的药物储库中弥散回血浆。 另外，肝素也会影响药物与血浆蛋白的结合，肝素可以引起脂蛋白脂肪酶和肝脂酶的释放， 从而将血浆甘油三酯水解为非酯性脂肪酸，这些将与药物竞争结合血浆蛋白，导致游离药物 浓度的增加，而应用鱼精蛋白可逆转这一作用。另外，如果体外循环期间使用药物，而不是 体外循环前使用，血液稀释可能降低药物的蛋白结合程度，从而增加药物的有效浓度，药物 表观分布容积也会相应增加。 1.2低血压和血流的变化 体外循环时的低血压与血液稀释、泵速降低、以及全身血管阻力的降低等有关。然而， 泵速流量的降低有利于手术的操作（主动脉的阻断）或降低代谢率（深低温或停循环时） 。肝 脏、肾脏和胰腺的局部血流在体外循环期间会发生改变，而波动性要比非波动性灌注对局部 血流的影响小。目前较为肯定的是肝血流在较高的波动性灌注流速下能维持较为稳定的状态。 低血压对药物清除影响的临床资料较少，但是，一项研究显示持续输注利多卡因时（肝脏清 除率为70%），血浆药物浓度与肝血流成反比。这一点提示泵速可以改变药物在肝脏的清除能 力，尤其是对于那些肝脏清除率较高的药物来讲较为重要。另外，非波动性血流、以及体外 循环时的低温和血管收缩药物所引起的外周低灌注将导致细胞内缺氧和酸中毒，从而影响药 物的组织分布。再灌注、复温、以及心脏功能恢复时，碱性药物会滞留在酸性组织中，那么 血浆药物浓度会低于组织平衡前的水平。 1.3低温 理论上来说，体外循环期间的低温可以在许多方面来改变药物的药代学参数。低温可以 抑制酶的活性（代谢）和降低组织的灌注，从而降低药物的吸收和药物的分布（包括中枢神 经系统）、减少药物从组织释放的再分布和肝脏的清除率、以及减少药物的肾脏排泄和代谢。 另外，与肝脏类似，低温本身可以降低肝肾血流，除非是使用波动性体外循环。后者对那些 具有较高清除率的药物，如芬太尼、利多卡因和普萘洛尔的清除影响较大。在药物清除方面， 肾小管酶的活性对温度也较为敏感。低温可以降低某些阿片类药物对阿片受体的亲和力。对 于挥发性麻醉药来讲，温度在20-39度之间，随着温度的降低，异氟烷MAC值也会呈直线下 降。 1.4肺隔离 虽然保留支气管动脉的血供，但是体外循环时肺动脉血流的阻断将引起肺循环的隔离。 因为肺脏可作为碱性药物（如利多卡因、普萘洛尔和芬太尼）的储库，如果体外循环时使用 这些药物，将会引起血药浓度的波动。当肺循环重建后，肺隔离前使用的药物可以重新释放 入体循环，使全身药物的浓度超过体外循环时的水平，或再次发挥药理作用。因此，对于芬 太尼和舒芬太尼，在体外循环后再次恢复机械通气时，其药理学效应会再现。 1.5药物在体外循环设备中的隔离 体外试验已经证实大量的芬太尼和阿芬太尼可以被隔离在体外循环设备中，而舒芬太尼 也可以被氧合器所吸附。然而，使用血液浓缩器或血液回收机却没有发现舒芬太尼的丢失。 同样，使用鼓泡式氧合器时，利多