抗凝药物的发展普通肝素 戊糖.ppt

抗凝药物的发展 （普通肝素 → 戊糖） 血栓栓塞事件的流行病学 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 糖尿病 高血压 缺乏运动 高龄 血栓形成的机制 血管壁 血液成分 血流 改变 血栓栓塞事件的危险因素 血流 卧床 、 手术后 、产后、妊娠、 肥胖、 休克 、 心衰 血管 创伤 、烧伤、下肢手术、 脓毒 血症 、静脉曲张、 导管 血液 癌症 、 感染 、避孕等药物、 血 液病 、 肾病综合征 、遗传病、 炎性肠病、抗磷脂抗体综合征 血栓栓塞事件的处理策略 血栓形成 血栓溶解 凝血 抗凝 纤溶 抗纤溶 体内促栓、抗栓平衡 抗凝的三个阶段 ? 普通肝素 1936 开始用于临床 ? 低分子肝素 1980 开始用于临床 ? Xa 因子抑制剂 2004 开始用于临床 { 针剂目前中国已经上市 (GSK 唯一生产 ), 片剂刚刚开始 在中国开展上市工作 ( 目前有四家公司在申报阶 段 )?......} 肝素的抗凝机理 ? ATⅢ对因子 Ⅹa 的亲和力强于凝血酶 70 倍 ? 抗凝血活酶共 6 种其中 AT- Ⅲ活性最强，占体内 总抗凝作用 50-67% ? 肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使 其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易 于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的 灭活（达 1000 倍 ） 普通肝素（ UFH ） ? 1916 年由 Maclean 发现 . ? 1936 年作为抗凝剂首次用于人类 . ? 多数为从 猪肠粘膜 中提取 . ? 为葡胺聚糖， 异质性 ，分子量均值约 15000D ，静脉给 药、 10min 起效 ? 通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性， 血浆蛋白可与 AT- Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活 性，导致 UFH 生物利用度下降 . 有污染风险 普通肝素（ UFH ） ? 费用低 , 肾功能不全的病人可以使用 , 孕妇也可使用 . ? 半衰期较短，约 1 小时 . ? 个体差异大 , 用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶 时间 ? 诱发血小板减少 , 皮肤过敏 , 长期应用会骨质疏松 ? 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常 1mg 鱼精蛋白能中和 100 单位 UFH 。 低分子肝素（ LMWH ） ? 1980 年由 Holmen 首先报道 , 通过化学或酶解聚从 UFH 长链 中获得 . ? 分子量 4000 — 6500D , 主要分钠盐和钙盐 . ? 能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量 LMWH 即能发挥出色的抗凝活性 ? 半衰期较长，为 UFH 的 2 — 4 倍 ? 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全 ? 出血危险性小 有污染风险 其他抗凝药物 ? 华法林钠 VitK 拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和 蛋白 C 、蛋白 S 等。 ? 水蛭素 TFPI ? 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶 与 UFH 比较 LMWH 的 优势 ? LMWH 成分均匀，分子量分布相当接近 4500Dlt. : ? 对因子 Xa 具有高度特异性的作用 ? 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 ? 抗 Xa / 抗 IIa 比值比 UFH 高 3 倍 : ? 是强效的抗血栓药物 ? 疗效好，出血危险性小 ? 与 UFH 相比， LMWH 的半衰期长，生物利用度高 ? 每日注射 1 － 2 次 ? 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 ? 不需要监测 低分子肝素钙的特点 1 、最先应用于临床并获得临床证据 , 临床用药最广泛 . 2 、平均分子量 4500 道尔顿，窄谱 . 3 、心功能不全时须限钠，对 MI 、 UA 时应用钙盐有利 . 4 、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子 肝素钙更有利 . 5 、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 , 病人耐受性差 . 6 、不含防腐剂 . 7 、抗 Xa 因子、抗 IIa 因子比值最大（ 3.2 ： 1 ） , 具有更大的抗 血栓形成作用，更小的危险性 . 8 、钙盐较少出现皮肤瘀斑 , 钠盐用后瘀斑 , 病人依