药物化学基础 芳基烷酸类 任务二非甾体消炎药 2芳基烷酸类.pptxVIP

《药物化学基础》 项目三：解热镇痛药与非甾体消炎药 任务二：非甾体消炎药 主讲人：杜 娜;;01 芳基烷酸类概述 ; 研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又通过结构改造合成大量的衍生物，如舒林酸、托美丁、依托度酸、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药，1974年在日本上市的双氯芬酸钠（也称双氯灭痛）已成为芳基乙酸类的典型药物。 ;吲哚美辛;吲哚美辛 ;①3位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大； ②5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未取代物强； ③2位甲基取代比芳基取代活性高； ④1位N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。 ;双氯芬酸钠 ;;芳基烷酸类其他常用药物—芳基乙酸类; 芳基丙酸类是在芳基乙酸类的基础上发展起来的。在研究芳基乙酸类构效关系时，发现苯环上引入疏水基团如异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基α碳上引入甲基后产生芳基丙酸类，得到了布洛芬(1966年)，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。布洛芬的出现，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系的广泛研究，相继开发了许多优良品种。该类抗炎药结构通式如下：;性 质：本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味； 在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不溶。药用品为外消旋体。 ;萘普生; 芳基丙酸类药物羧基α位有不对称碳原子，都有两个旋光异构体。因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和代谢表现不同。一般地S异构体活性比R异构体强。如布洛芬和萘普生的S异构体比R异构体活性分别强28倍和35倍。目前临床仅萘普生药用S(+)异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或S(+)异构体（右旋体），其他药物则用外消旋体。 布洛芬常用外消旋体是因其拆??困难，且在体内较低活性的R(-)异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的S(+)异构体（右旋体）。布洛芬如药用S(+)异构体时，剂量只需外消旋体的一半。; ①羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，也可以是芳杂环）上 ②羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基α位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用 ③在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性，X可以是烷基、苯环、芳杂环、环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬 ④在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如F、Cl等，以加强其抗炎作用,如氟比洛芬和吡洛芬。;芳基烷酸类其他常用药物—芳基乙酸类;芳基烷酸类其他常用药物—芳基丙酸类;04 课堂活动;04 课堂活动;