HMGA与肿瘤关系的研究应用进展.docVIP

HMGA和肿瘤关系研究进展 　　摘要：高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中高迁移率而得名。HMG蛋白家族包含HMGA、HMGB和HMGN3个家族，含有经过改变染色体结构而调整基因表示能力，现在已经在很多个类肿瘤中发觉HMGA过表示。本文对HMGA蛋白及其和肿瘤关系作一综述。 　　关键词： 高迁移率族蛋白（HMG蛋白）；HMGA； 转录调整；肿瘤 　　1、研究背景 　　高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）由Goodwin等[1]于1973年在牛胸腺细胞中首次发觉，是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中高迁移率而得名。Bustin等[2]将HMG蛋白分为三类：HMGB、HMGA和HMGN。各类HMG蛋白全部各含有不一样结构，但却含有广泛类似功效。 　　HMG蛋白家族广泛参与多个关键核内生物学功效不仅包含调整DNA复制、转录、重组和修复等，还参与了DNA损伤修复过程。相关HMG蛋白参与DNA损伤修复分子机制研究较少[3]。其中关键是经过对基因表示转录调控。HMG蛋白经过和DNA发生结合使其变形或弯折，或影响其和表示相关结构，或促进其它调整蛋白结合，影响大分子复合物形成，从而调整转录起始过程。HMGA蛋白是关键组员之一，关键参与DNA损伤修复、基因转录调控等，胚胎时期常高表示，通常成体细胞中低表示或不表示【4】。研究发觉，HMGA蛋白在大肠癌、卵巢癌、甲状腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤中全部存在高表示[5，6]。 　　2、HMGA家族 　　2、1 HMGA结构特征 　　HMGA分为两大类蛋白HMGA1，和HMGA2，分别由HMGA1基因、HMGA2基因编码.因为HMGA1基因转录后可变剪接，使HMGA1又分为长度有所不一样HMGAl1a和HMGA1b、HMGA1c3种蛋白[2]。这4种HMGA相对分子质量约10000-11000，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态，全部HMGA全部是由3个相互独立而又结构相同AT环和1个酸性C末端组成，其中，AT环是由9个氨基酸残基组成，使HMGA在染色质小沟处和富含AT碱基DNA序列结合。而在HMGAC端则是由大量带负电荷氨基酸残基组成，HMGA分子中3个AT环含有不一样位置而且不重合，其结果是HMGA能够和富含ATDNA在不一样结合位点发生结合，从而形成多个蛋白质分子之间相互作用系统。研究表明，AT环关键结构能诱导DNA分子结构发生改变如弯曲、拉直或展开[7，8]。HMGA很多不一样区域全部被证实能够和其它核内蛋白质之间相互作用，但最关键区域还是第2个AT环区及第2个AT环和第3个AT环之间氨基酸残基序列[9，10]。HMGA酸性C末端能够和H1组蛋白结合，经过磷酸化和乙酰化作用影响核小体空间构象，参与活性染色质形成。另外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[11]。 　　2.2 HMGA功效 　　2.2.1 HMGA在表示调控中作用 　　HMGA蛋白本身不含有转录活性，关键是经过改变DNA分子空间结构、参与增强子形成来调整基因转录。比如：IFN-β基因基因表示调控是一个正反馈调控，该基因表示活化所需要增强体由多个因子组成，HMGA2是组成增强体关键因子。它经过和增强体中其它因子相互作用，深入使DNA 弯曲，而且促进其它转录因子和DNA 结合位点结合。HMGA还能够经过直接和TFs蛋白质一蛋白质相互作用来调整基因转录，其机制是诱导其它蛋白质和DNA结合位点之间产生亲和力。比如血清应答因子（serum response factor，SRF）就是因为和HMGA相互作用增强了其调整基因转录活性[12]。 　　另外，依据HMGA蛋白在肿瘤组织细胞中表示量多，推测HMGA蛋白能够改变染色质结构。资料表明，HMGA是和核骨架结合序YlJ（MARs/SARs）相关一类关键元件，MARs/SARs是基因组DNA上特殊片段，和核骨架有高亲和力，同时还富含AT序列。这些序列能将染色质锚定在细胞核中央位置，还能将在DNA转录和翻译过程中全部起作用独立DNA区域组织成拓扑结构[13]。现已证实，在染色质MARs/SARs位置，HMGA能够替换组蛋白H1，深入活化染色质转录[14]。 　　2.2.2 HMGA在病毒整合和表示中作用 　　HMGA在病毒整合和在宿主细胞中病毒基因表示方面有显著作用。研究显示在感染免疫缺点型病毒 I（HIV-1）、鸟类肉瘤病毒（ASV）等过程中，HMGA蛋白能促进病毒cDNA整合到宿主细胞染色体中，起到共因子作用。HMGA 蛋白可