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带你全面了解如今最火爆的 PD1PDL1 抑制剂 让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征 对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机 体自身的细胞. 虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背 后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由 T 细胞 受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由 抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提 交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能 够激活 T 细胞。 为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以 在免疫反应中够调节 T 细胞的激活，这种机制又叫做外周免 疫耐受。在免疫检查点通路当中包含了两大通路，PD-1 通路 及 CTLA-4 通路。 Checkpoint Immune 免疫检测点 CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始 T 细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性 T 细胞，特别 是在淋巴结中。 PD-1:Programmed Death 1, 在免疫应答的后期阶段主要在外 周组织中调节先前活化的 T 细胞。 PD-1 是共刺激受体 B7 / CD28 家族的成员。它通过结合其配 体包括 PD-L1 和 PD-L2 调节 T 细胞的活化。 PD-1 的结合抑 制 T 细胞增殖，干扰素-Y，肿瘤坏死因子- α和IL-2 的产生 导致 T 细胞存活的降低。上图为 CTLA-4、PD-1 抑制机制 PD-1 及 PD-L1 免疫抑制通路 有关于 PD-L1 和 PD-L2 、PD-L1 及 PD-L2 主要是在外周组 织中表达 ·PD-L1 主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。 可以通过 IFN-Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。 ·PD-L1 在许多不同肿瘤类型上表达，与肿瘤浸润淋巴细胞 数量增加有关(TILs). ·PD-L2 主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种 其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。 ·PD-L2 结合导致增强的 TH2 活性，PD-L1 与 CD80 的结合 抑制 T 细胞应答。 ·PD-L1 有助于将初始 CD4+ T 细胞转化为 Treg 细胞，并通 过促进诱导和维持 Treg 来抑制 T 细胞应答。PD-1 及 PD-L1 抑制路径：主要的作用机制是阻断 PD-1 和 PD-L1 之间的相 互作用。PD-1/PD-L1 免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上调 病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。 国内外的PD-1 及 PD-L1 产品国产 PD-1 产品 Camrelizumab – 恒瑞医药 III 期临床：非小细胞癌、食管癌 II 期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I 期临床：黑色素瘤、鼻咽癌 IBI308 – 信达药物 III 期临床：非小细胞肺癌 II 期临床：食管癌、霍奇金淋巴 JS001 – 君实生物 II 期临床：膀胱癌、黑色素瘤 I 期临床：三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌 BGB-A317 – 百济神州 II 期临床：霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌 GLS-010 – 药明康德/誉衡药业 III 期临床：非小细胞癌、食管癌 II 期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤 I 期临床：黑色素瘤、鼻咽癌国产 PD-L1 产品 KN035 – 思路迪/康宁杰瑞 I 期临床：实体瘤 STI-A1014 – 李氏大药房 申报临床 重组抗 PD-L1 全人单克隆抗 体 – 基石药业/拓石药业 申报临床 KL-A167 – 科伦药业 申报临床 SHR-1316 – 恒瑞药业 申报临床 药物特点PD-1 药物相关特点肿瘤假性进展 在注射 PD-1 抗体之后，人体的免疫系统被激活，一些免疫 细胞就会朝着肿瘤部位聚集，当聚集免疫细胞达到一定的数 量，肿瘤部位看起来就会比之前较大。 从医生的角度来看，如何判断是否为假性进展才是最为重要。 当用完PD-1 药物之后如果肿瘤持续增大，就要考虑患者的 实际情况，如果情况尚可即可在观察；另外一种方式则是对 肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来判断。 肿瘤爆发性进展肿瘤爆发性进展 有些肿瘤患者在使用了 PD-1 抗体之后肿瘤出现爆发进展， 还可能出现新病灶（爆发进展：患