羧酸与胺的缩合酰化反应.doc解析.docxVIP

常见合成酰胺的方法 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 第一部分 : 羧酸与胺的缩合酰化反应 羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法 : 这一反应是一个平衡反应， 采用过量的 反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的 方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将 a- 羟基乙酸及苄胺 于 90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成 a- 羟基乙酰基苄胺 : 90 oC 混合酸酐法 ( 一) 氯甲酸酯法 : 主要应用羧酸与 氯甲酸乙酯或异丁酯 反应生成混合酸酐 , 而后 再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的 a- 位位阻大或者连有吸电子基 团，有时会停留在混合酸酐这一步。 但加热可以促使其反应； 这一反应也可用于 无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt 3 NH 3 (gas ) CHCl 3, -20~5 oC, 1.5h rt, 30min 91% NMM, DMF r.t. 33% 混合酸酐法 ( 二) 羰基二咪唑 : 应用羰基二咪唑 (CDI) 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑， 许多酰基咪唑有一定的稳定性， 有时可以分离出来。 但一般来说其不用分离， 反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反 应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐 (CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于或 CBMIT 会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在当量。最近有人发现应用 CDI 合成 Weinreb 酰胺是一个较好的方法。  CDI 1 MeOTf (2 eq.) -OTf 2 CH 3NO 2, 10 o C CBMIT 混合酸酐法 ( 三) 磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸 - 磺酸的混合酸酐，其 与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（ MsCl），对甲苯磺酰氯 TsCl）和对硝基苯磺酰氯（ NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐， 一般二级胺和三级胺， 甚至位阻很大的胺都能顺利反应。 混合酸酐法 ( 四) Boc 酸酐 : 通过酸与 Boc 酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺 。 碳二亚胺类缩合剂法 （一） 缩合剂 : 利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛， 目前常用的缩合剂主要有三种： 二环己基碳二亚胺 (DCC)、二异丙基碳二亚胺 (DIC) 和 1-(3- 二甲胺基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺 (EDCI) 。 EDC 使用该类的缩合剂 一般需要加入酰化催化剂或活化剂 ，如 4-N,N- 二甲基吡 啶（ DMAP）、 1- 羟基苯并三氮唑 (HOBt) 等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成 中间体其并不稳定 ，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其 自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b). 碳二亚胺类缩合剂法（二） 缩合活化剂 : 常用的缩合活化剂有以下几种， 目前 4-N,N- 二甲基吡啶（DMAP） 已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用 DMAP催化效果不好时，可采用 4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比 DMAP高千倍左右。 DMAP 4-PPY HOSu 三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中， DCC和 DIC 的价格较为便宜。一般 DCC和 DMAP合用，使用 DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相 溶解度很小但又都有一些微溶 ，因此通过一些常用的纯化方法， 重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底； 由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入 乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。 DIC 由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。 目前在药物化学中用的最多的是 EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的 ，很容易被洗掉， 一般 EDCI与 HOBt合用（注意 : 这一反应 HOBt一般是缺不了的， 否则有可能导致缩合产率太低） 。有时如果酸的 a- 位位阻大或者连有吸电子基团， 反应会停留在活性酯这一步 （这一活性酯的质谱信号较强，可通过 MS或 LC-MS检测到）。 由于 HOBt也是水溶性的 ，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱， 特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合， 常用的是加 2-3 当量 的 N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（ DIEA, Hunig ba