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先进的无菌工艺：吹瓶 --灌装—封口 （制药技术百科全书 1476－ 1480） 引言 吹瓶—灌装—封口（BFS,简称吹灌封）技术早在 20 世纪 60 年代就发展起来，最初是用来灌装液体类制品， 如非无菌的医疗装置、 食品和化妆品等。 现在这项技术已经有了进一步的发展。 如今全世界都成功地在无菌操作条件下用吹灌封系 统来生产无菌制剂，如呼吸液、眼科用药和创伤护理产品。 吹灌封是一种先进的无菌加工技术， 在整个过程中， 塑料容器由聚合物颗粒成模挤压而成，然后灌装，封口都是在一套连续的工序中完成。与容器成型，制 备、灭菌、灌装、封口完全独立的传统无菌操作工序不同。 与传统的无菌灌装相比， 吹灌封由于整个过程实现了自动化， 在生产过程中不需要多少工人操作， 所以是一种先进的无菌灌装工艺。 因此，用配置合理的吹灌封机器来进行无菌灌装可以达到很高的无菌度。 吹灌封工艺的概述 药学上的吹灌封工艺由塑料容器的成型和无菌溶液灌装系统组成，而塑料 容器的成型是采用吹模或真空成模将药用级聚合物挤压而成的。 聚合物颗粒通过隔热螺旋挤压器连续地加入机器的料斗中。在挤压器中聚 合物经高温（一般大于 160℃）高压（ 350bar 以上）被熔化。然后通过模圈和针形装置挤出形成熔融聚合物两端开口的软管， 称为坯料。将它保存在无菌空气中， 无菌空气由压缩空气通过无菌过滤器送入坯料的中心部位。 坯料由坯料钳固定在 位置上，有些机器上坯料钳也用来对其进行封底。 模具装置分成两部分然后移动 至坯料上方并靠近在其周围。 通过模型中的真空孔使其成模。 成型的塑料用热刀 片将连续挤出的坯料切断，然后在模具和灌注上位来回移动。 灌装心轴由一套灌装针尖组成， 它们固定在保护性的层流中； 在灌装机器 中这是很小的一个区域，通常在该区域送入无菌过滤空气。当模具在层流下时， 灌装针放低进入部分成型容器的颈部， 灌装液注入容器完成灌装。 心轴随后回到 保护的层流中，容器由第二套模具装置封口（顶封） ，使吹灌封系统中容器形成 颈部并密封。 1 整个周期只需几秒钟的时间， 因此开中容器最小限度地暴露在周围洁净的房间或层流环境中。 模具打开， 从周围多余的聚合物中将灌装好的容器取出来。  然 后去除多余的聚合物（通常由特殊的剪切工具进行在线处理） 液体制品从储料罐或容器送料进入吹灌封机器。 在接纳产品前要用适当的方 法对产品流动的管路进行灭菌， 产品用在线灭菌级过滤器进行过滤。 通常产品流水线上无菌过滤不只一次。 灌装环境 无菌吹灌封机器置于特定的洁净区域中， 粒径 0.5um 或更大（或相等） 的颗 粒等级在静止状态最低要求要达到 M5.5（美国联邦标准 209E）或更高。新一代 的吹灌封机器可以在明显降低的粒子水平环境中操作。 局部灌装环境或层流， 要 有更高的等级，粒径 0.5um 或更大的颗粒等级最低要达到 M3,5（美国联邦标准 209E）。 在机器静止状态下， 总颗粒水平应该满足所要求的规定并用激光粒子计数器 （或其他合适的装置在规定的时间间隔内进行测量以表明一直有符合要 求）。 但是，操作中可存活的污染程度是重要的。对可存活的污染物进行微生物 监测须与正常动态的常规生产一致， 和传统的无菌灌装一样。 洁净区域内的可存活的污染应该用有效的常规清洁， 消毒方案以及采用由经培训人员的洁净操作来 加以控制。 吹灌封技术有其操作优越性， 可以使洁净区的人员不必一直在场。 但 是，操作者需进入该区域启动机器并在必要时做一些常规调整以维护机器。 一些 欧洲论坛要求，进入 M5.5 （ FS209E）等级洁净室穿着洁净服的标准，同样也适合较高等级洁净室 M3.5 的要求。 基于以往的生产操作数据，应该建立和用文件证明常规的微生物环境监测 程序，以表明其能一直符合规定， 同时也对整个的趋势进行监测。 通常洁净室的 监测方法包括定量空气监测和表面监测。 对于提供与长时间操作 （暴露时间长达 4h）有关的数据，用放置玻璃平板进行半定量空气监测是有用的洁净室内可存活污染物的推荐限度（非吹灌封方法所特有） 。可以引用不同的指导原则。包括现 行的美国药典（ USP）和指导编号 91/356/EEC 文件 (对药品生产商和批发商的 2 MAC 指导原则 1997,附录 1) (表 1).应根据操作数据和技术指导原则规定警报 和采取行动的级别。 表 1 欧洲药典和美国药典对洁净室微生物限度的指导原则 等级 等级 /（ cfu/m3） 放置平板 /(cfu/4h) 表面样品 /(cfu/55mm 直径平板) 欧盟等级 C 100 50 25 美国药典 20 没有规定 10（地板） 等级 M