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第八章 核苷酸代谢 [教材精要与重点提示 ] 核苷酸是核酸的基本结构单位。  核苷酸除了作为合成核酸的原料外，  还具有多种生物学 功能。如体内能量的利用形式 ( 如 ATP)；参与代谢与生理功能的调节 (如 cAMP 、cGMP) ；组 成辅酶； 作为活化中间代谢物 (如 UDP －葡萄糖 )等。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合 成。食物来源的嘌呤和嘧啶极少被机体利用，因此核苷酸不属于营养必需物质。 体内嘌呤苷酸合成有两条途径； 从头合成和补救合成。 从头合成是主要途径。 天冬氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位和 CO2 是嘌呤碱合成的元素来源。从头合成过程分两个阶段： 首先合成次黄嘌呤核苷酸 (1MP) ，然后分别转变成 AMP 和 GMP 。反应从 5 磷酸核糖起始， 经磷酸核糖焦磷酸 (PRPP)、 5 磷酸核糖胺 (PRA) 等中间产物，生成 IMP 。从头合成过程受着 精确的反馈调节。 起始阶段的 PRPP 合成酶、 PRPP 酰胺转移酶可被产物 IMP 、AMP 和 GMP 等反馈抑制。 反之， PRPP 的增加可促进酰胺转移酶活性，加速 PRA 生成。利用现成的嘌呤 碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸，称为补救合成或重新利用。腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 分别催化 AMP 、IMP 和 GMP 的补救合成， 由 PRPP 提供磷酸核糖。补救合成虽然量少，但也有重要生理意义。体内的脱氧核苷酸包括嘌 呤核苷酸和嘧啶核苷酸是在各自相应的二磷酸核苷 (NDP) 水平上直接还原而生成的 (N 代表 A 、 G、 U、 C 等碱基 )，由核糖核苷酸还原酶催化。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨 基酸和叶酸的类似物， 它们主要以竞争性抑制或 ‘ 以假乱真’ 的方式干扰或阻断嘌呤核苷酸 的合成代谢，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛， 因此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。例如， 6 巯基嘌呤 (6MP) 是常用的嘌岭类似物，其结构 与次黄嘌呤相似，在体内可转变成 6MP 核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成。 氮杂丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似， 可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。 氨甲喋呤 (MTX) 是叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶活性，抑制四氢叶酸生成，从而阻断一碳单位 在嘌呤核苷酸合成中的作用。 嘌呤在体内分解代谢的终产物是尿酸， 黄嘌呤氧化酶是催化尿 酸生成的重要酶。 嘌呤代谢异常， 尿酸生成过多可导致高尿酸血症。 别嘌呤醇的结构与次黄 嘌呤相似，可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，治疗高尿酸血症。 嘧啶核苷酸从头合成的首步反应是 CO 2 与谷氨酰胺在氨基甲酰磷酸合成酶 II 催化下生 成氨基甲酰磷酸，后者经多步反应合成尿嘧啶核苷酸 (UMP) 。然后， UMP 再转变成 CTP 和 dTMP 。四氢叶酸携带的一碳单位是合成胸苷酸的甲基来源。嘧啶核苷酸从头合成的调节酶 是氨基甲酰磷酸合成酶 n 和天冬氨酸转氨基甲酰酶， 它们受 UMP 和 CTP 的反馈抑制。 此外， 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸均可抑制 PRPP 合成酶；当此二类核苷酸含量增加时，可使 PRPP 合成减少， 从而使二类核苷酸的合成均受到抑制。 与嘌呤核苷酸一样， 嘧啶核苷酸的抗代谢 物是一些嘧啶、 氨基酸或叶酸类似物， 它们对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物相似。 例如， 5—氟尿嘧啶 (5—FU) 的结构与胸腺嘧啶相似，在体内转变成 FdUMP ，抑制 dTMP 合 成，进而抑制 DNA 合成。嘧啶核苷酸的分解代谢可产生 p 氨基酸。 [测试题 ] 一、名词解释 1． de novo synthesis of purine nucleotide 2．嘧啶核苷酸的补救合成 3．核苷酸合成的抗代谢物 4． feed－ back regulation of nucleotide synthesis二、填空题 5．核苷酸抗代谢物中，常用嘌呤类似物是 _______；常用嘧啶类似物是 _______。 6．嘌呤核苷酸从头合成的调节酶是 _______和 _______。 7．在嘌呤核苷酸补救合成中 HGPRT 催化合成的核苷酸是 _______和 _______。 8．核苷酸抗代谢物中，叶酸类似物竞争性抑制 _______酶，从而抑制了酶，从而抑制了 的生成。 9．别嘌呤醇是 _______的类似物，通过抑制 _______ 酶，减少尿酸的生成。 10．由 dUMP 生成 TMP 时，其甲基来源于， 催化脱氧胸苷转变成 dTMP 的酶是 _______ , 此酶在肿瘤组织中活