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他克莫司在防止角膜移植排斥反应中的作用 研究内容和预期成果摘要 FK506（他克莫司）是一种来源于真菌的大环内酯类物质，是较强的特异性免疫抑制剂，体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞来发挥免疫抑制作用。研究发现ＦＫ５０６对角膜移植免疫排斥反应产生明显的抑制作用 其胶原药膜及滴眼液都可抑制角膜移植后的免疫排斥反应，具有很大的研究价值及广泛的临床应用前景 一、本研究项目的科学依据和意义（包括科学意义和应用前景，国内外研究概况、水平和发展趋势，学术思想，立论根据，特色或创新之处，主要参考文献目录和出处） 1.科学意义和应用前景 人角膜移植是角膜病变后的视功能恢复研究的重大课题之一，用人类透明的角膜材料替换病变的不透明角膜，以达到增进视力或治疗某些角膜疾患的目的，由于角膜本身不含血管，处于相对免疫赦免地位 ，但是同种异体免疫排斥反应仍是角膜移植片失败的主要原因。因此，研究抑制角膜移植排斥反应对于角膜盲患者的角膜移植提高移植的成功率具有重要的意义，其研究极具临床意义，前景广阔。 2.国内外研究概况、水平和发展趋势 当前临床角膜移植手术结果表明，据统计在不实行免疫抑制剂的情况下，18%的常规角膜移植和75%的高危角膜移植患者会发生排斥反应，目前临床使用的各种免疫抑制剂主要通过作用于T淋巴细胞达到抑制免疫排斥反应的作用。但是目前使用免疫抑制剂一般采用全身用药，其毒副作用对患者全身其他器官产生不良影响。其治疗方案需进一步研究。 FK506（他克莫司）是一种来源于真菌的大环内酯类物质，是较强的特异性免疫抑制剂。体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞来发挥免疫抑制作用。FK506已经广泛用于预防和治疗肝脏等器官移植的排斥反应。同时全身和局部用药可预防和治疗角膜移植排斥。有实验表明大鼠小肠移植联合使用FK506后其小肠移植存活率较对照组明显提高。目前FK506用于眼部免疫治疗试验主要是滴眼液。这种表面用药对于研究预防和治疗眼前段免疫相关性疾病有重要意义。 3.学术思想及立题依据 FK506（他克莫司）是一种来源于真菌的大环内酯类物质，是较强的特异性免疫抑制剂。体外试验证实，它是通过抑制混合淋巴细胞反应和细胞毒性T细胞来发挥免疫抑制作用。FK506已经广泛用于预防和治疗肝脏等器官移植的排斥反应。同时全身和局部用药可预防和治疗角膜移植排斥。目的研究角膜移植免疫排斥反应的免疫病理学变化及免疫细胞和某些相关免疫分子在角膜移植免疫排斥反应中的作用表明ＦＫ５０６对角膜移植免疫排斥反应产生明显的抑制作用。ＦＫ５０６球周注射后通过局部作用及吸收作用抑制淋巴细胞活化，延长角膜移植片存活时间。PK 5 0 6滴眼液可抑制同种异体角膜缘移植术后植片CD2 5的表达 ,其免疫抑制作用优于CsA。它通过抑制相关多细胞因子的产生和表达来抑制T细胞的活化。其毒副作用有致肾功能异常，致神经毒性，致肥厚性心肌病，引起急性造血功能停滞，常规剂量导致免疫抑制过度，中毒诱发药物性糖尿病等。在治疗高危角膜移植排斥反应方面较环孢素A作用强。且能显著降低植片的水肿混浊程度，延长植片的存活时间。多次实验表明FK506能抑制T淋巴细胞的活化，降低排斥反应率或延缓发生率，提高植片透明存活时间，减轻植片的水肿﹑混浊和新生血管的长入。局部滴用不仅能达到与全身用药相同的治疗效果，还能避免全身用药的毒副作用。 4.特色与创新 综合以上目前国内外角膜移植的研究状况，本实验组根据目前研究水平做如下研究：通过角膜移植术后给予他克莫司滴眼液和凝胶局部用药，观察机体对移植物的免疫反应及移植角膜的存活情况，从而发现提高角膜移植成功率的实验方法，对治疗角膜盲患者的视力丧失有重要意义，同时为其他眼科移植手术治疗乃至全身各器官移植的重要难题－免疫排斥的解决提供了重要思路，具有重要的临床应用前景。 5.参考文献 [1] SHI Wei-yun LIU Ting; XIE Li-xin; WANG Shen-guo. Implantation of FK506 drug delivery system into the anterior chamber for inhibiting corneal rejection in high risk rabbit corneal allograft Chinese Journal of Ophthalmology 2006，（4）：299－305 [2]WEI Jing;SHENG Min JieThe application of FK506 in the prevention of corneal graft rejection Journal of Tongj