载药聚合物胶束制备方法的研究进展-1.pdfVIP

载药聚合物胶束制备方法的研究进展 中国药科大学药剂学 张振海 吕慧侠 聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。与小 分子表面活性剂类似,当嵌段或接枝共聚物在水中的浓度达到一定程度后,分子 中的疏水段和亲水段就会发生微相分离,自动地形成疏水段向内,亲水段向外的 具有典型核—壳结构的胶束,疏水性药物则依靠胶束内核间的疏水性相互作用而 进入胶束内部。聚合物胶束按照溶剂不同可分为水溶性胶束和有机溶剂胶束，按 小分子表面活性剂的说法，前者为常规胶束, 后者为反向胶束。按胶束的结构又 有星型胶束(胶束的核很小而壳相对较大，见图1) 、平头胶束(胶束的核很大而 壳相对较小，见图2) 等。自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系, 具有许多优良的性质,使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。 图 1：星型胶束 图 2：平头胶束 1 聚合物胶束的理化性质 聚合物胶束的形成与聚合物分子的静电、疏水、氢键作用等有关。在体系自 由能降低的驱动下,聚合物的疏水段自发聚集在一起,形成胶束内核,疏水性药物 可以通过与内核间的物理协同作用或与疏水段化学结合而进入胶束内核,大大提 高难溶性药物的溶解度。聚合物的亲水段分布在疏水内核周围,与周围的水分子 间形成氢键而向水中伸展,形成有一定厚度的壳层。亲水段彼此之间的排斥作用 可以保证胶束在一定的浓度范围内稳定存在。外壳还可以有效地降低胶束表面上 蛋白质的吸附和细胞的附着。蛋白质吸附在胶束表面会引起胶束降解,导致药物 从中泄露出来[1]。此外,外壳还可以阻止胶束粒子的再次聚集,减少因此而造成的 药物在生物体内分布的改变。 开始大量形成胶束时的聚合物浓度即为临界胶束 浓度(CMC)。与小分子表面活性剂相比,两亲聚合物的CMC值通常很低(约为10- 6 [2] mol/L) ,当浓度大于CMC时即可形成紧密稳定的胶束 。因此,聚合物胶束体系具 有很高的热力学稳定性。此外,聚合物分子内多点间的疏水性相互作用,使得该类 型胶束具有高的动力学稳定性,当把胶束溶液稀释到CMC值以下时,胶束的分解速 度也是很低的,这是聚合物胶束与普通小分子表面活性剂形成的胶束最显著的区 别。良好的热力学、动力学稳定性可以避免药物在注射用药过程中析出,保证安 全。聚合物胶束的粒径尺寸一般在10～100 nm 之间，如此小的粒子,进入人体后 可以躲避体内巨噬细胞的识别和吞噬，具有优良的组织渗透性，体内滞留时间长， 能使药物有效地到达靶点并具有控制药物释放的作用。聚合物由于胶束核壳结构 的多样性，还可以根据包埋药物的性质、药物作用部位、给药途径以及病理生理 等条件自由选择适宜的载体。 嵌段共聚物所形成的胶束通常是球形的（见图3），含有一个由不溶性嵌段 组成的核和由可溶性嵌段组成的外壳。近年来，则通过改变嵌段研究了一类不溶 性嵌段较长，可溶性嵌段很短的平头形胶束，观察到了诸如球形，柱状，层状， 泡囊状以及二维胶束和蠕虫状胶束等。对于嵌段共聚物胶束的理论处理都是基于 热力学考虑的，即假定胶束聚集体和单分子链达到了平衡状态。小分子表面活性 剂的胶束和小分子处于动态平衡，而聚合物胶束由于胶束核中的链段的粘度极高 而使胶束和自由高分子链之间的交换很慢如果高分子的核(如聚苯乙烯) 处于玻 [3] 璃态，在一个合理的时间标尺尺度上，聚合物胶束是一种被冻结的结构 。 图3 嵌段共聚物所形成的胶束 接枝共聚物胶束由于在水中易于解聚，多数不适合载药，目前在药剂学上研 究的比较少，多采用壳聚糖衍生物制备。 2 胶束的制备方法 2.1 载体材料的选择 聚合物胶束的外壳直接与外部环境接触,外