5.3 抗体药物治疗.pdf

第五章 人源性抗体 第三节 抗体药物治疗 在 19 世纪晚期，人类就开始用抗血清治疗白喉、百日咳及狂犬病等感 染性疾病。单克隆抗体技术发明后，1986 年一种靶向 CD3 的鼠源单克隆抗体 OKT3 被批准用于防止肾移植排斥反应的临床试验。但是鼠源单抗对人体具有 异源性，可诱发人抗鼠排异反应，使得单抗的治疗效果受到限制。随着分子 生物学及基因工程的发展，人们可以对抗体进行多方面的人工改造。此后， 一系列治疗性抗体药物进行了临床试验并获得上市。 治疗性抗体药物的作用机制有多种 （图1），主要可归为2种基本类型： 一类是依赖其抗原结合功能，阻断或中和靶分子的生物学活性，或利用抗体 Fc的效应作用，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)和补体依赖的 细胞毒作用 (CDC)。另一类是利用抗体的靶向性，将细胞毒性物质导向到靶 部位发挥作用； 图 1 抗体药物的作用原理示意图 单纯用抗体作为药物中，阻断受体-配体的抗体药物有：靶向 PD-1 和 CTLA-4 等免疫检查点的抑制剂、抑制血管新生的 VEGF 抗体，以及靶向可溶性细胞因子 和生长因子的用于自身免疫性疾病的治疗性抗体等。 免疫检查点抑制剂已成为对抗肿瘤的新手段，并取得令人瞩目的治疗效果。 2018 年，美国的詹姆斯 ·艾利森（James P Allison）和来自日本的本庶佑（Tasuku Honjo），因为发现免疫检查点抑制癌症疗法而获得诺贝尔生理学或医学奖 （图 2）。 图 2 詹姆斯 ·艾利森和来自日本的本 庶佑，发现疫检查点获得诺贝尔 生理学或医学奖 癌症免疫治疗，就是借助人体自身的免疫系统，去攻击癌细胞的治疗方法。 健康机体的免疫细胞能够发现和杀灭癌细胞，但肿瘤细胞善于突变，在体内进化 出了对免疫系统的欺骗能力。例如，癌细胞表达的CD80/CD86 能够识别免疫细胞 的免疫检查点CTLA-4，表达的PD-L1/PD-L2 能够识别免疫细胞的免疫检查点PD-1， 从而导致癌细胞逃避免疫细胞的杀伤作用 （图3）。抗体可作为免疫检查点抑制 剂去阻断癌细胞与免疫检查点的识别，从而激活免疫细胞杀死肿瘤细胞，并使肿 瘤患者获得持久的抗肿瘤效应。免疫检查点抑制剂是目前最有前途的癌症治疗药 物，目前，已经获批上市的针对免疫检查点的抗体药物已经有 5 个，包括：抗 PD-1 单抗 Nivolumab （纳武单抗） 和 Pembrolizumab （派姆单抗），抗PD-L1 单抗 Atezolizumab （阿替唑单抗） 和抗 CTLA-4 的单抗 Ipilimumab （易普利单 抗）等。 图 3 免疫检查点 纳武单抗 Nivolumab 是抗 PD-1 的单抗，阻断其与 PD-L1 的相互作用， 纳武单抗 Nivolumab 是第一个被批准应用于临床针对 PD-1/PD-L1 通路的免疫 抑制剂。2014 年率先在日本上市，同年 12 月在美国获批上市，适应症主要为非 小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌等。 派姆单抗Pembrolizumab 也是靶向PD-1 的人源化IgG4- κ同型性抗体，2014 年在美国获批上市，适应症为黑色素瘤、非