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药物代谢产物安全性试验技术指导原则 一、概述 药物安全性的非临床研究通常由标准的动物毒理学试验组成，这 些试验通常包含了药物暴露量的评价，主要是母体药物血浆浓度的评 价。一般情况下，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴 露量与人体的系统暴露量进行比较，对非临床试验结果提示的潜在风 险进行评估，并指导临床试验中的风险控制。当人体中的代谢特征与 非临床试验中使用的至少一种动物种属中的代谢特征相似时，这种试 验模式通常认为是可行、充分的。但是，不同动物种属的代谢特征在 质和量上均可能存在差异，而且还存在临床相关的代谢产物在非临床 安全性试验中未被确定或未被充分评价的情况。如果某种代谢产物仅 在人体中出现而在受试动物种属中不存在，或者某种代谢产物在人体 的暴露比例水平高于采用母体药物进行标准毒理学试验的动物种属中 的暴露比例水平时，代谢产物的安全性就值得关注，应考虑进行代谢 产物的非临床安全性评价。 二、背景信息 常规情况下，临床前安全性试验不要求在动物中对代谢产物进行 评价。因此，代谢产物在总体药物毒性中的作用通常不明确。 缺乏代谢 产物在药物毒性中作用的评价，其部分原因可能是因为用于检测和鉴别 母体药物代谢产物特征的分析方法的灵敏度不够。随着过去 10年的技 术进步，分析检测能力有了显著提高， 现在已能够对代谢产物进行检测、 鉴别和定性，这将有助于更好理解代谢产物在药物安全性评价中的地 位。 进入机体的药物通常通过 I 相和 II 相代谢途径进行生物转化。 根据 所涉及的化学反应性质， I 相反应产生的代谢产物，很可能具有化学反 应性或 /和药理学活性，因此可能更需要进行安全性评价。活性代谢产 物可能与治疗靶点受体或其他受体结合，或与其他靶点（如酶、蛋白） 相互作用，引起非预期的效应。尤其是当代谢产物仅在人体中形成时， 这个问题更为重要。但是，仅在人体中存在而不在实验动物种属中存 在的代谢产物，出现的几率极低。更为常见的情况是，人体中形成的 代谢产物比例水平远远高于母体药物在动物安全性试验中代谢产物的 比例水平，这缘于人体和动物的代谢特征存在质和 /或量的差异。如果 在母体药物的毒理学试验中确定至少有一种实验动物种属中形成特定 代谢产物的暴露量水平足够高（与人体暴露量大致相当或更高） ，则可 认为该代谢产物对总体毒性的作用已经得到了确定。代谢产物安全性 评价的决策流程图见附录 A。 对于代谢产生的活性中间体，因其半衰期短，常难以检出和测定。 但是，它们能形成可检测的稳定产物（如谷胱甘肽结合物） ，因此可能 不需要对活性中间体做进一步的安全性评价。 II 相结合反应通常会使一 个化合物的水溶性增加并失去药理学活性，故也不再需要进一步评价。 但是，如果结合反应形成一种毒性化合物如乙酰葡萄糖醛酸 （acylglucuronide ），则可能需要进一步的安全性评价。 若研究发现代谢产物在靶受体上无药理学活性，这并不能确保其 无毒性，该代谢产物也可能需要在非临床毒理学试验中进行安全性评 价。列举案例见附录 B。 三、目的和适用范围 本指导原则主要针对需要进行非临床毒性评价的药物代谢产物，为 研发者何时以及如何鉴定高比例药物代谢产物并研究其安全性特征提 供建议。 本指导原则适用于小分子化学新药。本指导原则不适用于那些需要 考虑风险效益评价的抗肿瘤药物。 针对抗肿瘤药物代谢产物的安全试验 可参考 ICH S9 指导原则。 注册申请人可就具体药物研发中的代谢产物安全性评价与药品审 评部门进行交流。 四、代谢产物安全性试验的一般考虑 在药物开发过程中应尽早确认非临床安全评价中所用动物种属和 人体间的药物代谢差异。如在获得人体药代数据后，通过比较药代信 息决定是否需要尽早开展代谢产物的安全性评价。在药物开发晚期发 现高比例药物代谢产物（ Disproportionate drug metabolite ）时可能会 导致药物开发或上市延迟。 一般情况下，对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产 物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑 进行安全性评价。若人体中的代谢产物水平高于稳态时体内药物总暴 露量的 10% 时，通常会引起安全性担忧。代谢产物水平通常采用曲线 下面积（ AUC ）来表示，但有时也会采用达峰浓度（ Cmax ）来表示。 （一） 评价代谢产物安全性的一般方法 如果在动物中发现的代谢产物在人体中不存在， 意味着在该动物种 属中观察到的谢产物引起的毒性可能与人体无相关性。相反，如果在 临床开发过程中发现的代谢产物在实验动物种属中不存在，或在动物 中水平远低于人体水平，则建议进行进一步的动物试验以确定该代谢 产物的潜在毒性。 这种情况下，可考虑采用以下两种方法来评价药物代谢产物的安 全性。第一种方法是，确定一种