老年痴呆症的研究进展综述.docVIP

制药工艺学综述 多蔡哌齐的制备工艺研究 摘要：随着人类寿命的延长，老年痴呆症患者的数量也在快速増加。多奈哌齐作为治疗老年 痴呆的首选夯物，其合成工艺得到了极大的改善。本文综述了多奈哌齐的合成方法，比较各方 法的优缺点,寻找一条适合大规模、商业化生产的工艺路线八 关键词：老年痴呆症 多奈哌齐 合成 发展 前言：老年痴呆症系指发生在老年期的各种痴呆综合征，包括阿尔茨海默病(Alzheimert disease,AD)、血管性痴呆(VD)及混合性痴呆。临床症状主要有认知功能减退(痴呆)和非 认知功能损害(精神症状)两类。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管 沉淀物和神经元纤维缠结叫 确切的病因尚未得到充分阐明。近年來，国内外临床研究农明， 胆?碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitors,ChEls)^治疗AD的首选药物。目前这类药物主要有: 他克林(Tacrine)＞多奈哌齐(安理申,aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon)石杉碱甲(双益 平zhuperzineA)＞加兰他^((galantamine)□本文就将于多蔡哌齐的制备-1 ?艺进行介绍。 1.多蔡哌齐的介绍 多奈哌齐为六氢毗喘衍生物,其成晶以盐酸盐形式存在，化学名称为(±)2,3-双释基 -5,6-双甲氧$-2-{[1-(苯甲基卜4-哌噪基]甲基pH-^n-l-酮盐酸盐,分子式C24H29NO3HCI,柑对 分子质量为415.96多奈哌齐为白色粉状晶体，易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸,微溶于乙醉和 乙瞞儿乎不溶于乙酸乙酯和m乙烷。紫外吸收峰为271nm和315nm波长。多奈哌齐是 日本」」材制药有限公司开发的一利乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻中度AD患者，于 1996年22月获FDA批准,1997年1月首先在美国上市,2999年10月在中国上市。目前 在世界上50多个国家销售。 多奈哌齐是FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的第二个药物,是一种有哌唳基团的 具有高度选择性、长效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，在治疗剂量范围内，多奈哌齐对AchE 的选择性亲和力比对外围组织的丁酰胆碱脂lW（Buc或小肠（平滑肌）无作用，对胸部组（横 纹肌）作用不肯定。虽然多奈哌齐96%与蛋白相结合，但它并不取代与血浆蛋白高度结合 的药物，如咲塞米、地高辛或华法令与人体白蛋白的结合，同时，这些药?物也不収代多奈哌 齐与人体白蛋白的结合。 此外,多奈哌齐与同时应用的拟胆碱药和其他胆碱脂酶抑制剂（如琥珀胆碱）有协同作 用，并可与抗胆碱药起拈抗作用。多奈哌齐有多项优点:作用时间长:每日只需口服1次； 药效强，有效率比他克林高3倍;安全性高「药物不良反应小，未显示有肝毒性，主耍为胆碱 能作用，如恶心、腹泻、肌肉痉挛和乏力等,大部分患者可耐受。 目前，治疗AD的药物发展很快，包括胆碱酯酶抑制剂、Ml受体激活剂、抗氧化剂、 抗炎药物、抑制AB形成药物、雌激素、神经生长因子、鈣扌吉抗剂等。但山于AD的确 切病因尚不明确，因此,AD的临床治疗还停留在对症施治阶段。从这点来看，多奈哌齐应是 治疗AD的首选药。从长远看，治疗AD的根本，应是阻断和逆转AD的发展。目前,普遍认 为AD的病因是山多因索共同作用的结果，因此针对不同因索的多药物综合治疗可能是将 來AD治疗的发展方向。多奈哌齐会成为综合治疗药物中的重要一员 2?合成方法简介 国外文献关于多奈哌齐的合成方法报道较多25, ?其中合成路线短、收率较高的是3 种：一种⑵是5, 6■二甲氧基-1-苗酮与N-节基?4-哌呢基甲醛缩合，然后氢化还原的方法, 该法的缺点是中间体进行性记忆和认知功能缺损为特征的中枢神经退行N-节基-4-哌喘 基甲醛合成难度高，收率低（仅18%）, Iflj且需耍使用止丁基锂、二异丙氨基锂（LDA）等 昂贵试剂；另一种⑶是5, 6■二甲氧基亠前酮与4-甲酰基毗噪缩合，然后将双键和毗噪 环同时氢化还原，但是另有报道⑷该步还原的收率很低，仅为38%；第三种⑷是将5, 6-二甲氧基-2-乙氧拨基亠苛酮与4-氯甲基毗噪反应，然后N?节基化，最后选择性氢化 还原【I比噪环，该法缺点是原料4-氯甲基III匕噪合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵 的Pt02催化剂。 通过对上述方法中齐步合成原料的系统调研，本文选择了前面第一种的合成路线。 特别对N-节基?4-哌唳基甲醛的合成进行了改进，设计出新的合成方法，该法不仅收率 高，而U原料易得，避免了正丁基锂的使用；在缩合反应屮，用氢氧化钠替代文献中昂 贵的IDA,使合成路线更适于工业化° 合成路线见图2。在毗噪溶剂中3, 4■二甲氧基苯甲醛(1)与丙二酸发生缩合反应,然 后用雷尼银(Raney Ni)催化氢化得化合物(3),再用多聚磷酸(PPA)进行脱水环合得5, 6-