药物代谢与制剂设计.pptVIP

* 2021/2/6 谷胱甘肽结合 (glutathione conjugation) 谷胱甘肽结合对解毒具有重要意义。 谷胱甘肽在哺乳动物中广泛存在,它可与亲电子成分结合,对正常细胞有保护作用。在谷胱甘肽转移酶的作用下,药物与谷胱甘肽结合形成巯基尿酸结合物,分子量大,具亲水、亲脂两重性,其从胆汁的排出多于尿排泄。 * 2021/2/6 * 2021/2/6 氨基酸结合 (amino acid conjugation) 羧酸,特别是芳香族羧酸可以与内源性氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等结合。这是羧基代谢中最常见的结合反应。 2021/2/6 * （四） 影响药物代谢的因素 ★给药途径对药物代谢的影响 给药途径和方法所产生的代谢过程的差异主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。 由于肝脏和胃肠道存在很多的药物代谢酶,口服药物的首过效应明显,因此“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。 2021/2/6 * 例:普萘洛尔 2021/2/6 * ★给药剂量和剂型的影响 剂量的影响 代谢大多为酶反应,机体的代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量,故有代谢饱和现象。 代谢饱和现象:药物的代谢速度和体内药量成正比,即随着给药剂量的增加而代谢加快。当体内药物量不断增加到一定程度,达到药物代谢酶的最大代谢能力时,代谢反应会出现饱和现象,即代谢速度达到最大,不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高,引起中毒反应。 2021/2/6 * 例:阿司匹林 2021/2/6 * 剂型对代谢的影响 例:口服不同剂型水杨酰胺1g后硫酸结合物的尿中排泄量 2021/2/6 * ★药物的光学异构特性的影响 大多数药物有光学异构体,其中部分药物的不同异构体药理和体内过程有差异,需引起注意。 酶和药物受体具有立体选择性,不同的异构体显示出明显的代谢差异,故具有不同的药理活性和副作用。 抗惊厥药美芬妥英 S和R两种异构体 ,副作用为镇静。消旋体口服300mg后,血浆中S型 75 ％,半衰期2.13 h, R型 25 ％,半衰期76 h,代谢速度快者,羟基化后药物脂溶性降低,进入中枢的药量减少;代谢慢者中枢镇静作用增强。 2021/2/6 * ★酶抑制和诱导作用的影响 酶抑制作用:由于重复给药或合并用药,药物代谢被减慢的现象。能代谢减慢的物质叫做酶抑制剂。 酶诱导作用:由于重复给药或合并用药,药物代谢被促进的现象。能代谢加快的物质叫做酶诱导剂。 2021/2/6 * 酶抑制作用 肝药酶抑制剂:有些药物对肝微粒体中的酶有抑制作用,从而使其它药物代谢减慢,导致药理活性及毒副作用增加。如双香豆素、异烟肼、PAS、西咪替丁等。 单胺氧化酶抑制剂:抑制体内许多重要的生物胺NA,5-HT等的代谢,使生物胺的生理和药理活性增强,如抗忧郁药苯乙肼等。 2021/2/6 * 酶诱导作用 酶诱导的结果是促进代谢,通常可降低大多数药物的药理作用。 肝药酶诱导剂:有些药物对肝微粒体中的酶有诱导作用,使其活性增强,导致药理活性降低。如巴比妥类药物、利福平等。 酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢,同时也可加速本身的代谢,因此连用这类酶诱导剂药物时,可导致临床疗效逐渐降低,这也是药物产生耐受性的原因之一。 2021/2/6 * ★生理因素对药物代谢的影响 年龄 儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人,其药物代谢酶活性低,导致药效高,容易产生毒性。 2021/2/6 * 老年人和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均累积尿排泄率 老年和青年人静脉滴注120 mg庆大霉素后的平均血药浓度-时间曲线 2021/2/6 * 性别 性别对药物代谢的影响在大鼠体内已得到证实。 大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别差异,一般情况下,雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。 2021/2/6 * 雌雄大鼠体内药物代谢酶活性的差异 2021/2/6 * 盐酸雷诺嗪在雄性和雌性大鼠中主要药代动力学参数比较 雌雄大鼠灌服25 mg/kg盐酸雷诺嗪后的血药浓度-时间曲线（*P0.05） 2021/2/6 * 种族和个体差异 药物代谢活性有个体差异:如果个体差异大的药物按平均剂量治疗,有的病人可能达不到有效的用药剂量,有的还会引起中毒。 药物特异质反应:指个体对某些药物特有的异常敏感性。与遗传有关,和药理作用无关,大多是由于机体缺乏某种酶,使药物在体内代谢受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者,服用伯氨喹、磺胺等药物可发生正铁血红蛋白血症,引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者,服用异烟肼后易出现多发性神经炎,服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。 快代谢型EM和慢代谢型PM:如异烟肼的代谢乙酰化 快乙酰化 52％的高加索人,日本人