刘鸣缺血性卒中临床试验的困境与方向思考.docVIP

刘鸣：缺血性卒中临床试验的困境与方向思考 2014-05-27医脉通神经科 medlive-neurology关注医脉通神经科，快速获取国内外神经科领域进展，及时查看指南更新, 抢先知晓热门会议动态。在2014屮国脑卒屮大会的缺血性卒屮热点论坛上，四川大学华西 医院神经内科、脑血管病屮心的刘鸣教授就缺血性卒屮临床试验的困境与方向进行了讨论。 （-）急性缺血性卒中领域A级证据的发展 缺血性卒屮的循证医学行A级证据的临床试验和A级证据的方法,A级证据是从1960. 62年开始，世界上做了最早的抗凝剂治疗缺血?性脑卒屮的随机对照试验，在英国完成发表, 当时没有证明其疗效。后来人们分析，可能是因为那个时候没有CT,不能严格的排除脑出 血的患者，所以出血比较多，因此就失败了。 后来人们一直不断努力，做了很多研究，但都不是很令人满意。首先第一个被证明的是 1993年卒屮单元（RCT的Meta分析）的疗效，这是一个组织管理的系统，组织化卒屮的 治疗。这个治疗系统的证明是随机对照试验的Meta?分析证明的。当时英国有个教授将全世 界发表的卜个阴性结果试验搜集起来，放在一起进行Meta?分析的时候才发现它是阳性结 果，是有效的、能够降低死亡率。所以当时就发表一篇文章“卒屮单元，拯救生命”，因此这 是我们卒中领域第一个有效的、有循证医学A级证据的方法。 世界公认并推荐的其他A级临床研究证据： 1995年：3小时内静脉「TPA溶栓（RCT）,这是美国进行的一个随机对照试验， 这已经在全世界广泛的推广。 1997年：1ST （英国）和CAST （屮国）证明了阿司匹林有效（RCT）,在急性期 使用利大于脾，这是超大规模的随机对照试验。 ^2007年：恶性大脑屮动脉梗死外科减压术（RCT的Meta?分析），这是由3个随机 对照试验放在一起做了一个Meta?分析证明的。 008年：4.5小时内静脉rTPA溶栓（RCT）,这是徳国的一个教授证明的。 从60年代开始到现在，我们急性缺血性卒屮领域有A级证据研究成果的只有这5项。 去年，王拥军教授在《新英格兰》杂志上发表了 CHANCE试验，证明了轻型卒屮/TIA患者 在早期使用双抗是利大于弊。在急性期开始使用，在二级预防屮的效果非常明显。这个就是 我们非常缓慢的证明这些有效的治疗措施的一个过稈，因此，缺血性卒屮临床研究虽然有五 六项的成果，但是是漫长的，半个世纪才取得这些成果，这些少量的成果Z麻还有大量的失 败。比如说，刚才所说的研究里边没冇一项神经保护剂的研究成果，所以对于神经保护剂做 了大量的研究但是没有得到效果和有效证据。 缺血性卒中临床研究的困境： /动物实验效果不能在临床试验屮被证实； 应该有效”的基础理论不能得到“实际有效”的证据; /真实世界的临床研究难以达到A级证据的高标准； /国内临床试验虽数量很大，但高质量的仍很少； A判断疗效的合理指标仍需探讨。 从上世纪90年代开始，卒屮领域有两大理论性突破。第一个是改善脑血流，溶栓—— 从基础到临床的转化是成功的，但使用率低；抗血小板——虽然使用率很高，但效果有限。 （二）防治措施研究过程：转化医学过程 首先是动物实验，提出假说，它是探索性的研究，为进行人体研究提供依据，然后做人 体研究。 观察性研究：提出假说，探索性，为进行试验性研究提供依据； 小样本试验（RCT）:提出假说，探索性，为进行大样本研究提供证据； 大样木试验（RCT）:结论性临床试验，版主临床决策； 多个RCT的系统评价（SR） 这些就是我们需要做的一些证明基础研究结果的证明性的研究，也就是循证的过稈。那 么临床的推广应用，需要充分的可靠证据，目前来说就是大样木的随机对照试验证据和多个 随机试验系统性评价的证据，这些被作为循证医学的最佳证据。 神经保护 我们看一下神经保护，看它的证据怎么样。神经保护的定义是指直接作川于脑组织来拯 救或延缓可挽救的缺血半暗带的方法，而不是对这些组织进行再灌注。很多潜在的神经保护 治疗可能是安全和有效的，理论上应该尽早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建 后继续使用。 这个理论是非常好的，但我们看一下，神经保护的种类冇很多，兴奋性氮基酸、钙内流、 白由基、炎性反应及膜损伤等。对于神经保护剂，从90年代初期就开始进行很多研究，以 后呈直线上升。 神经保护与卒屮或缺血相关论文的发表情况 PubMed Citations Neuroprotection in Stroke or Ischemia I j — ? Total j i -O — I j — ? Total j i -O — Animnl— ■ — Human 其中有代表性的有几个大型研究，具体研究如下: H由基清除型——NXY?059研究（SAINT匕 自由基清除剂—NXY-O59 ? N