69：性染色体异变之谜（中篇） (1).pdfVIP

科普驿站 第六十九期 主题：性染色体异变之谜 （中篇） 科目：生物学/性学 难度： B2-C1 时间：2020.5.16 讲师：杜瑾鸿 对于Ohno 法则，人们做了很多工作检验这个推论，现代人找到 了这个法则的诸多证据： 1.哺乳动物的Y 染色体尺寸都差不多； 2.大量伴 X 的基因被一切哺乳动物共享，G6PD(glucose-6- phosphate dehydrogenase,即葡萄糖6-磷酸脱氢酶)、AHG(8 号因子 (factor VIII) （让我想起了一部名叫《八号因子》的德国电影），或 antihemophilic globulin，即抗血友病球蛋白，确切地说，是对血 友病A 和B 起作用)、PTC(plasma theromboplastin component，血 浆促凝血酶原激酶组分，或9 号因子)都是其例； 3.很少有这样的基因在哺乳动物的常染色体上被找到。 Ohno 启发性的假设引出了诸多次生结论，Ohno 法则只是其中之 一。X 或是Z 染色体既然保留了祖先的序列，就可以指望通过比较性 染色体（Z/X 染色体）的同源度，或是基因的同源体来研究其本身的 进化轨迹。通过这个办法，人们发现 Ohno 法则需要修正，因为有例 外。在鸟类与人的比较结果可想而知了。几十年后的测序技术发现， 鸡的Z 染色体大量基因与人类9,5,8,18 号染色体上的基因存在直系 同源；而哺乳动物X 上的很多基因的同源区段集中在鸡的 1,4,12 号 染色体，实际上，两者的性染色体已经分开独立进化了至少 3 亿年。 但那时还是基因组测序的史前时代，Ohno 引发的不是哺乳动物集体 受害和基因组被看光光，而是反而让研究陷入了低潮，正所谓，无可 进者也。 不过，Ohno 在1967 年所发布的，其实不是一篇论文，而是一本 书，叫做Sex Chromosomes and Sex-linked Genes，在Springer 卖 71.3 欧元。像我这种穷得叮当响的算是买不起了，只有从它的引证文 献里大概抠一点内容下来；虽然没有读过，但是察觉到大量的文章史 无前例地争相引用这本著作。这说明了它的重要。1967 年正因为有这 本著作，两个时代之间的分水岭被竖立了起来。 经典的Muller 理论并没有解释是什么导致了交叉互换的抑制， 其狭隘性决定了其只能作为先驱者而非统治者。Ohno 认为应该是臂 间倒位(pericentric inversion)导致了交叉互换的无法进行。这里 顺带介绍一下。倒位分为两种，一谓臂内倒位 (paracentric inversion)、一谓臂间倒位。后者指的是染色体长臂短臂各发生一次 断裂（即倒位区域包含着丝粒），断片然后倒转180°后重接的倒位。 臂间倒位往往在倒位区形成倒位环，并伴有生活力下降和致死效应。 人类9 号染色体臂间倒位是一个经典的实例。如果交叉互换发生在臂 间倒位的区域内，就会导致一个染色体出现两个某基因，而另一个染 色体无这个基因，从而使其后代出现三基因体或单基因体，这样的后 代大多死亡。如果不发生交叉互换，后代存活下来的概率提高。Y 染 色体如果发生这种倒位，就可能使其与 X 染色体的交叉互换遭到抑 制，从而使Y 染色体被隔离，Y 染色体受到Muller 棘轮的影响，就 丢失其内容，其结果就如Muller 预测的那样。不过尴尬的是，Muller 对此并未做出回应，因为当年他不幸去世了。 那么 Ohno 的这种看法是从何而来？可能是人类XY 染色体之间 的交叉互换，这个论断几乎是个半假说。在Ohno 之后，陆续有人开 始注意到这件事的重要性。依然是因为前面的假设，结合人类中X 与 Y 存在的交叉互换，人们便可以推定在X 与Y 之间，原始常染色体的 同源性的遗迹依然存在。10年风雨兼程，忽如一夜春风来。何所谓也？ 1979 年，所谓的 Sanger 测序(即链终止法(chain termination method)，Frederick Sanger,1977)才问世近两年时间，一种鸟枪测 序(shotgun sequencing)的方法开始引起人们的注意。1981 年，人们 对花椰菜花叶病毒进行了全基因组测序，这是史上第一次。因为链终 止法只能读小片段而非常低效，鸟枪测序于是大概是把DNA 随机打断 成大量小片段，然后用只能链终止法把这些小片段分别测序。人们有 了这一大杀器，当然就会恨不得把整个Y 染色体全都测一遍，这样或 许至少能解开他