72：性染色体异变之谜（下篇） (1).pdfVIP

科普驿站 第七十二期 主题：性染色体异变之谜（下篇） 科目：生物学/性学 难度： B1-B2 时间：2020.6.6 讲师：杜瑾鸿 将XY 染色体进行比较，在其上寻找同源基因，一个昭示着山雨 欲来的新思路，科学家已经成群结队。因为既然男性特异性区域也存 在伴X 基因的同源体（但因为已经没有联会和交叉互换了，所以绝非 完全相同），只要计算出Y 染色体演化的速率，再对两者的相似度加 以分析，是不是就可以确定Y 染色体开始分化（交叉互换停止）的时 间？ David.C.Page 与Bruce Lahn 在1999 年，第一次做了这个尝试。 David C.Page 这个人，我曾在《两性生理分异之启动》中提到 过，他是锌指蛋白的发现者（当然，他发现了一大堆的基因，这里只 是想套个近乎——锌指蛋白是人类性别决定研究史上著名的虚晃一 枪）。他本科搞的是化学，后来摸爬滚打到了哈佛医学院，不过他真 正与这个“有趣至极”的话题结缘，在于他发现的X 与Y 染色体上的 一对同源基因，那时他在做限制性片段长度多态性(RFLP)的研究。 当然，进化层这个概念不是他而是Bruce Lahn 提出来的。在1999 年的工作中，他们发现的东西无疑比预想的要复杂。19 个基因按照在 X 与Y 的拷贝之间的分化程度，可以分成4 组。——整整4 组。这就 是所谓的进化层(evolutionary strata)——这意味着什么呢，这些 基因所在的区域在分异的进程开始之前，经历了交叉互换的消亡。也 就是说，男性特异性区域在过去的若干年里经历了4 次大规模扩张。 此外还发现，SRY 位于Y 染色体短臂，PAR1 下方一丁点，而它的同源 体SOX3 却位于X 染色体长臂；位于Y 短臂的RPS4Y 的同源体RPS4X 位于X 长臂；ZFX 和ZFY 则都位于短臂，如此云云，暗示进化层其实 可能是臂间倒位的结果。他们还注意到，一些从常染色体上转录而来 的mRNA 可能发生反转座，从而插入Y 染色体而形成了今天的某些男 （雄）性特异性基因。 而Lahn 和Page 走得更远。他们估测了进化层出现的时间，为第 一进化层——2.4 亿-3.5 亿年前（发生在哺乳动物与鸟类的分化以 后）；第二进化层——1.3 亿-1.7 亿年前；第三进化层——8000 万年 -1.3 亿年前；第四进化层——3000 万-5000 万年前。一个有意思的 细节，SRY 是第一进化层的成员。早先，Foster 与Graves 曾作出猜 想，认为SRY 与SOX3 曾今是一对常染色体上的等位基因，Y 染色体 上的那个被上面旧派所描述的进化力量塑造成为今天的性别决定因 子SRY。当然，在人类Y 染色体上，SRY HMG 盒以外的序列早已变形 得掉渣了。而在Lahn 和Page 的论文中，数据显示，在第一进化层的 3 个基因中，SRY/SOX3 可能比另外两个还要古老，意味着第一进化层 可能还可以细分。但作者没有再深入探讨。 后来的研究还发现了一个更加晚近的，即第五进化层，产生于约 2400 万年前的倒位事件。尽管今天的研究表明，Lahn 和Page 估测进 化速率的方法可能有问题，（如杨仙荣（2014）等指出Veyrunes 的结 果可能更加可信，）但正如许多人（包括Ohno 本人）估计的那样，Y 染色体的退化起源于MSY 的形成，而退化的机制，已经为旧派所阐明。 这样一来，我们就第一次了解到了Y 染色体进化的完整过程，1999 年 作为第二时期与第三时期的分水岭，依然多半是集大成的人物说话的 时代。D.C.Page 在这方面发表过无数论文，成为了与Ohno 同样重要 的本文的合作伙伴。时至今日，他依然笔耕不辍，几乎每年保持着三 四篇的速度。 第三时期与另一项技术——人工染色体 (artificial chromosome)的长足发展几乎同时。1973 年，Cohen 构建了第一个质 粒载体pSC101，是BAC 问世的前兆和基础。1983 年，世界上第一个 人工染色体出现，由Murry 把酵母染色体的着丝点和自主复制序列与 端粒子连接在一起构建的，因此是酵母(yeast)人工染色体，在此基 础上，YAC 载体被Burke 于1987 年构建出来，可以插入上千kb 的外 源 DNA。1992 年，Shizuya 构建了第一个细菌(bacterial)人工染色 体的载体，命名为pBAC108L；两年后Inannon 等利用P1 噬菌体构建 了PAC。但BAC 和PA