药物化学-抗生素.ppt

* 酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。 酸酐法： 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以N，N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点。但成本高。 固相酶法： 将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。 * 母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小 环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭 比青霉素更稳定。 * 头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。牛津大学成功提炼出对β内醘胺酶稳定的头孢菌素C，但却未有足够的效力作临床使用。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。对7-ACA的旁链作出修改，得出一些非常有用的抗生素，而第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发行。 * 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 * 第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对肾脏具有一定毒性，与氨基甙与氨基甙类抗生素或强效利尿剂合用时会加剧其毒性作用。常用的有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等。  第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对肾脏毒性小；对绿脓杆菌无效。属此代的有：头孢呋辛钠、头孢孟多、 头孢替安、头孢克洛等。  第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。 对革兰阳性菌的活性不如第一代；有一定量能渗入炎症脑脊液中；对肾脏基本无毒性。比较常用的有头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松、头孢他啶等。  第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。本类头孢菌素对各种β－内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素及氨基甙类抗生素。已用于临床的有头孢匹罗、头孢吡肟等 * 头孢他洛林酯由日本武田制药公司开发，美国Forest Laboratories获得市场授权 * * 第四代头孢菌素系８０年代中期后开发。本类头孢菌素对各种β－内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素及氨基甙类抗生素。已用于临床的有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑南等。 * 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 * 沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。 * Imipenem比Thienamycin稳定，抗菌活性和抑酶作用均比Thienamycin强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。Imipenem单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上Imipenem通常和西拉司丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止Imipenem进入肾小管上皮组织，因而减少ImipenemImipenem排泄，并减轻药物的肾毒性。 * 针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用 也具 抗菌活性 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在 Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 * 氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 ,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内