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Nature ：重大发现！发现促进癌细胞生长的新代谢开关 在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心儿 童医学中心研究所 （CRI） 的研究人员鉴定出一种新的代谢途 径，这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生 长繁殖。相关研究结果于 2016 年4 月6 日在线发表在 Nature 期刊上，论文标题为“ Reductive carboxylation supports ”。redox homeostasis during anchorage- independent growth ”。 论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部 门主任 Ralph DeBerardinis 博士说，“人们长期认为如果我 们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径，那么就有可能开发出 种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代 谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激（ stress associated with cancer progression ）所特别需要的方式相 关联起来。” 这项研究揭示出癌细胞利用两种已知的代谢途径 --- 戊糖磷 酸途径（ PPP ）和克雷布斯循环（ Krebs cycle, 也称作柠檬 酸循环） --- 的替代途径抵抗毒性分子。这些毒性分子是通过 这项研究建立于 DeBerardini 博士实验室早前的研究发现： 克雷布斯循环，即细胞用来产生能量的一系列化学反应，在 某些情形下能够反向循环，从而促进癌细胞生长。 氧化应激杀死细胞的活性氧（ROS ）。 氧化应激杀死细胞的活性氧（ ROS ）。 DeBerardinis 博士说，大多数正常细胞和癌细胞通过附着到 富含营养物的胞外基质（ ECM ）上进行生长。他说，“它们 依赖于基质附着来接收促进生长的信号和以一种促进细胞 生长、增殖和存活的方式调节它们的代谢。 种基质上脱落会导致 ROS 突然增加，这种增加对正常细胞 是致命的。癌细胞似乎有一种变通方法。 哈佛医学院细胞生物学家 Joan Brugge 博士 2009 年发表在 Nature 期刊上的一项划时代研究（ Nature, 3 September 中，就已报道当从胞外基2009, doi:10.1038/nature08268 中，就已报道当从胞外基 质上脱落时，健康细胞受到破坏。有趣地， DeBerardinis 博 士说，那项研究也发现将一种癌基因种潜在地导致癌症 士说，那项研究也发现将一种癌基因 种潜在地导致癌症 的基因 ---导入正常的细胞中，会导致它在行为上类似于癌细 胞，而且在从基质上脱落后存活下来。 DeBerardinis 博士说，另一项于2015 年 11 月发表在 DeBerardinis 博士说， 期刊上的研究（ Nature, 12 November 2015, doi:10.1038/nature15726 ）来自 CRI 主任 Sean Morrison 博 士实验室，发现罕见的能够从原发性肿瘤中脱落下来并且成 功地转移到身体其他部分的皮肤癌细胞能够阻止ROS 功地转移到身体其他部分的皮肤癌细胞能够阻止 ROS 达到 危险的高水平。” 几十年前，人们就已知道 PPP 是 NADPH 的主要来源，其 中 NADPH 中 NADPH 提供还原当量（即电子）来清除 ROS ；然而， PPP 在细胞的细胞质中产生 NADPH ，然而 ROS 主要是由 另一种被称作线粒体的亚细胞结构产生的。 DeBerardinis 博士说，“如果把 ROS 比作火，那么 NADPH 就好似是水，被癌细胞用来浇灭火。” 但是，来自 PPP 的 NADPH 如何能够处理细胞中 NADPH 如何能够处理细胞中 个完全不同的部分产生的 ROS 应激？ DeBerardinis 博士说，“我们所做的就是发现这 是如何发生的。” 在当前的这项研究中，研究人员证实癌细胞利用一种“搭载 piggybacking )”系统携带来自 PPP 的电子进入线粒体中。 这种电子运动涉及细胞质中发生的一种特殊反应，这种反应 类似于克雷布斯循环的一种逆反应，将来自 NADPH 的电子 转移到一种被称作柠檬酸的分子。 接着，柠檬酸进入线粒体， 激活另一种途径从而导致电子释放同时在产生ROS 激活另一种途径从而导致电子释放同时在产生 ROS 的位点 产生 NADPH ，这就允许癌细胞不用附着到基质上也能存 活和生长。 他说，“我们已知道 PPP 和克雷布斯循环给癌细胞提供代谢 益处。但是我们并不曾知道它们以这种异常的方式存在关联。 引人关注的是，正常细胞不能够利用这种机制运输 NADPH ， 因而因较高的 ROS 水平而死亡。” DeBerardinis 博士强调，这些发现是基于体外培养的细胞模 型作出的，