药物性肝损伤指南解读.ppt

：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。 * 诊断和鉴别诊断 * 诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。 临床试验设计 诊断要点 需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL * 临床试验设计 因果关系评估方案 * 临床试验设计 诊断流程 * 临床试验设计 治疗 基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 * 临床试验设计 停 药 最为重要的治疗措施(1A) 约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF * 临床试验设计 停药原则 出现下列情况之一应考虑停用药物(1B) （1）血清ALT或AST＞8 ULN； （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5； （4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒 细胞增多（＞5％） * 临床试验设计 药物治疗 * 治疗药物 作用机制 N-乙酰半胱氨酸 解毒保肝、清除自由基 双环醇 诱导细胞色素P450酶活性 甘草酸制剂 控制肝脏炎症 异甘草酸镁 抗炎、保护肝细胞膜 熊去氧胆酸* 促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 水飞蓟素 解毒，保护和稳定肝细胞膜 腺甘蛋氨酸 解毒，促进胆汁分泌 糖皮质激素 抗过敏、免疫抑制 低分子肝素 抗凝 临床试验设计 N-乙酰半胱氨酸 APAP引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A) 糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能 (1B) * 临床试验设计 异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A) 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B) 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型DILI (2B) 低分子肝素 SOS/VOD早期应用 * 临床试验设计 DILI的预后 急性DILI预后良好； 慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤； 胆汁淤积型DILI停药3个月～3年恢复； 少数患者预后不良； 药物性ALF/SALF病死率高。 * 临床试验设计 Hy’s 定律 * 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常 美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律) 他索沙坦、地来洛尔 Hyman Zimmerman 1917-1999 临床试验设计 预防 严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程 用药期间定期进行肝脏生化监测 加强患者的用药教育 消除TCM-NM-HP-DS无毒的错误认识 * 临床试验设计 小结 1、药物性肝损伤是临床常见的肝病； 2、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 5、 * 临床试验设计 * 谢 谢！ 临床试验设计 2014 年 7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型 DILI（InDILI）和特异质性 DILI（IDILI）。 * 目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等，指南将其命名统一，同时将引起肝损伤的药物范围也进行了限定。 * 我国尚缺乏面向普