原创力文档- 1、原创力文档（book118）网站文档一经付费（服务费），不意味着购买了该文档的版权，仅供个人/单位学习、研究之用，不得用于商业用途，未经授权，严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等，侵权必究。。
- 2、本站所有内容均由合作方或网友上传，本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺！文档内容仅供研究参考，付费前请自行鉴别。如您付费，意味着您自己接受本站规则且自行承担风险，本站不退款、不进行额外附加服务；查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档，您可以点击 这里二次下载。
- 3、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等，请点击“版权申诉”（推荐），也可以打举报电话：400-050-0827(电话支持时间：9:00-18:30)。
- 4、该文档为VIP文档，如果想要下载，成为VIP会员后，下载免费。
- 5、成为VIP后，下载本文档将扣除1次下载权益。下载后，不支持退款、换文档。如有疑问请联系我们。
- 6、成为VIP后，您将拥有八大权益，权益包括：VIP文档下载权益、阅读免打扰、文档格式转换、高级专利检索、专属身份标志、高级客服、多端互通、版权登记。
- 7、VIP文档为合作方或网友上传，每下载1次， 网站将根据用户上传文档的质量评分、类型等，对文档贡献者给予高额补贴、流量扶持。如果你也想贡献VIP文档。上传文档
查看更多
用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制HBV耐药株**复制空间**适应性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**高复制率**低保真性HBV具有高复制率和高突变率-为耐药株进化提供材料高复制率：在慢性乙型肝炎患者体内，每天可产生1012-13个病毒颗粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍 低保真性：*HBV聚合酶 缺乏校对活性*1个突变/105核苷酸/复制周期*每天可产生1010-11个点突变准种Colgrone and Japour. AVR. 1999, 41:45.Chotiyaputta, W. and A.S. Lok. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009, 6: 453-62.HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349 (rt1)692 (rt344)845 a.a.F_V_LLAQ_YMDDI (G)II (F)ABCDEL型核苷类LAM耐药rtA181T/VrtM204V/ILdT耐药rtM204I无环磷酸盐类ADV耐药rtA181T/VrtN236TTDF耐药？D型环戊烷 (烯) 类rtM204V/IETV耐药rtI169rtT184rtS202rtM250参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家. 中国病毒病杂志. 2013, 3(1):1-11.用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制HBV耐药株**复制空间**适应性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**高复制率**低保真性抗病毒药物不同作用位点不同的作用位点与药物的药效和耐药屏障有关。与大多数核苷类药物不同的是：恩替卡韦的作用更类似于非专性DNA链终止子，因而可减少DNA链发生后续切除修复而耐药的风险。（讨论点）高药动学屏障药物减少耐药的发生Cmin血药浓度高药动学屏障Cmin低药动学屏障抑制病毒所需的药物浓度Cmin：一次给药后的最小血药浓度时间 (hr)生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期基因屏障也可影响耐药发生野生型病毒LAM-耐药病毒rtM204V/I ± rtL180MLAMLdT-耐药病毒ADV-耐药病毒高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。 rtM204ILdTrtN236T +/或 rtA181VADVrtT184 或 rtS202 或 rtM250ETVrtM204V/I ± rtL180M交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障US prescribing information for Epivir-HBV?, Hepsera? and Baraclude?.Fung SK, et al. Hepatology. 2005, 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001).Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:3498-3507.Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006, 44:422-31. 抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生不完全的药物压力高强度的药物压力低药物压力有限但持续的病毒复制高效病毒复制极低的病毒复制发生耐药的风险增加只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？药物敏感株持续占优势难以筛选出耐药突变株易筛选出耐药突变株耐药发生无耐药发生对病毒复制抑制的增强预存耐药突变Modified from Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341–54. Fung SK Lok ASF. Antivir Ther. 2004, 9:1013–1026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004, 9:679-693.NAs抗病毒效力：在细胞培养体系中比较EC50在目前应用于慢乙肝抗病毒治疗的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦的EC50值最低体外抑制病毒复制的强大能力预示恩替卡韦临床抗病毒效力最强。Langley D, et al. J Virol. 2007, 81:3992-4001.Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012,12: 341-54.NAs抗病毒效力：治疗e抗原阳性CHB患者1年时HBV DNA下降程度AD
文档评论（0）