第17章癌基因与抑癌基因 PPT课件.pptVIP

抑癌基因 Anti-oncogenes 一、抑癌基因的概念： 抑癌基因，又称肿瘤抑制基因，是一类能抑制细胞过度生长和增殖、诱导细胞凋亡、对细胞周期有负调控、抑制肿瘤发生的基因。 ●当抑癌基因发生缺失或突变时，细胞增殖失控， 导致肿瘤的发生。 ●与原癌基因一样，也属于正常细胞基因组。 ●抑癌基因要满足： 1、在正常组织中稳定表达；2、在肿瘤的相应组织有缺失或突变；3、将该基因导入肿瘤细胞会抑制肿瘤细胞的恶性表型。 二、常见的抑癌基因及作用机制： 肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因、促细胞凋亡基因等。 根据发现的特定肿瘤组织而命名。 名称 染色体 相关肿瘤 编码产物及功能 TP53 17p13.1 多种肿瘤 转录因子p53 ，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡 RB 13q14.2 Rb、骨肉瘤 转录因子p105 Rb PTEN 10q23.3 胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌 磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路 P16 9p21 肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤 p16蛋白，细胞周期检查点负调节 P21 6p21 前列腺癌 抑制Cdk1、2、4和6 APC 5q22.2 结肠癌、胃癌等 G蛋白，细胞粘附与信号转导 DCC 18q21 结肠癌 表面糖蛋白（细胞黏附分子） NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q12.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架的蛋白 VHL 3p25.3 小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 转录因子 常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 引起抑癌基因失去功能的因素： 1、基因缺失或突变使得表达产物量减少失去活性；2、表达产物磷酸化程度改变；3、表达产物与癌基因产物结合，从而抑制其活性；4、甲基化、乙酰基化等异常。 视网膜母细胞瘤（RB）基因和TP53基因是重要普遍的两种抑癌基因。 RB基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。 RB蛋白的两个结构域组成“口袋”样功能区，故又称“口袋蛋白”，通过该功能区发挥对细胞周期进行负调控的功能。 有非磷酸化（有活性）和磷酸化（无活性）两种。磷酸化部位在“口袋”区和C端。 RB基因的表达和RB蛋白磷酸化对细胞周期、分化、发育等过程相关。 （一）RB基因： 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb） 儿童期就发病的眼科恶性肿瘤，猫眼。 遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。 非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。 G1期，非磷酸化的RB蛋白与促进细胞分裂的转录因子E2F结合形成复合物，阻止E2F对某些基因启动转录，E2F依赖的相关基因不能表达，阻止细胞进入S期。 磷酸化的RB蛋白与E2F分离，从而使E2F呈现活性，细胞即由G1期进入S期。 故：RB基因的缺失或突变导致细胞过度增殖并转化。 G1期 RB蛋白 E2F S期 E2F DNA mRNA DNA P RB蛋白 RB蛋白磷酸化与细胞周期控制 （二）TP53基因： 有转录激活结构域、脯氨酸结构域、DNA结合结构域、寡聚化结构域、细胞定位调节结构域。 1、监控DNA完整性： DNA损伤后，p53蛋白↑，启动DNA修复系统使细胞停留于G1期，进行DNA损伤修复。 2、诱导细胞凋亡： 如p53蛋白不能修复损伤的DNA，则诱导细胞凋亡而使其被清除。 抑制肿瘤的作用表现在： 3、抑制细胞周期： 可通过促进p21基因的表达而使细胞停留于G1期，间接使RB蛋白保持活化状态，抑制进入S期。 4、抑制癌基因表达： 下调多种癌基因的表达。 P53蛋白 阻止细胞G1期进入S期 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞凋亡被清除 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 RB蛋白非磷酸化 P53蛋白 成功修复 修复失败 TP53基因的突变和缺失，使p53蛋白失去抑制细胞增殖作用。 正常细胞中的TP53基因（野生型p53基因）表达的p53蛋白不易检测到，检测到的是突变型或应激性升高的p53蛋白。 生长因子 Growth Factors 是一类由细胞分泌、对细胞生长、增殖、分化起调节作用的多肽类分子。 一、概念： 二、作用机制： 有3种作用方式：内分泌、旁分泌、自分泌。 生长因子主要以旁分泌和自分泌为主。 癌基因编码的生长因子，常常是自分泌。 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 - 受体复合物，活化相关基因 作用机制 Thank You！ BIOCHEMISTRY 第17章 癌基因与抑癌基因 Oncogenes and Anti-oncogenes 癌基因与抑癌基因