药物制剂的设计.pptxVIP

第二章 药物制剂的设计;设计主要内容： 处方前研究 选择合适的剂型 选择合适的辅料 优化处方和制备工艺 ; 二 制剂设计的基础 ;（一）口腔及消化道 ;（二）腔道给药 ;途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉； 剂型：各种注射剂； 特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药;制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格;顺应性差.;（四）皮肤给药 ;起全身治疗优点：; 剂型的确定 临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等;五原则： 安全Safety 有效Effectiveness 可控Controllability 稳定Stability 顺应compliance;三、剂型与药物的吸收 ;常用剂型中药物的吸收过程：;（一）口服液体剂型 ;（二）口服固体剂型 ;（三）直肠给药剂型 ;（四）肺部吸入剂型 ;（五）注射剂型 ;四、制剂的评价与生物利用度 ; 绝对生物利用度： Ｆ绝＝AUCpo／AUCiv?100% 相对生物利用度： Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）?100% 药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。 毒理学和药效学;处方前研究（Preformulation)内容： ;一、文献检索 ;（一）光盘检索 ;（二）网络信息检索 ;Warnings Precautions Indications Dosage Side Effects Drug Interactions Warnings Precautions Overdosage Contraindications Clinical Pharmacology (ADME) Patient Information Drugs Medications ;第三节?? 药物理化性质的常用测定方法 内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。;(一) 溶解度（Solubility）和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。 ;药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。 ;Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度： ①当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。;2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度(apparent solubility) ;(2) pKa的测定;②pKa通常可以用滴定法测定。;(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时。;溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。;(4) 溶解度与介电常数有关 ;(5) 提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。 ②成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。 ③固体分散体（solid dispension) 药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液） 制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。 ;④潜溶：采用复合溶剂 ⑤助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。 ⑥增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中