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2019年脓毒症免疫调节治疗的共识与争议（全文） 脓毒症（sepsis ）是感染诱发失调的机体反应导致危及生命的器官功 能障碍⑴。尽管近年在早期集束化治疗等取得长足进步，脓毒症仍是感染 导致重症患者死亡的常见原因［2］。脓毒症发病机制复杂，免疫炎症反应紊 乱是其晋遍出现的临床特征，与不良预后密切相关。因此，对脓毒症患者 进行免疫调节治疗十分必要，并受到高度关注［3］。然而临床上如何对脓毒 症进行规范的免疫调节治疗仍存在较大争议。充分回顾脓毒症免疫调节治 疗最新进展，深入思考该领域取得的共识和存在的争议，依据目前循证医 学证据对这些问题作简要的评述，厘清未来的研究方向，具有重要的临床 价值。 一、脓毒症免疫调节治疗蚩显前景 尽管器官功能支持治疗对于脓毒症至关重要，但任何支持治疗都有限 度,近期系列早期目标指导治疗硏究均证实不能进一步改善病死率亦从侧 面证实这一点。愈来愈多的证据也发现，免疫功能监测指导下的免疫调节 治疗可能为改善脓毒症预后开辟新的途径。 1 ?免疫炎症反应紊乱是免疫调节治疗的病生基础： 随着脓毒症相关基础硏究的深入，特别是对免疫炎症反应紊乱的分子 生物学机制的深入了解，以及系列临床硏究的开展，现在认为免疫炎症反 应紊乱可能是其发生、发展的主要机制。目前已认识到，脓毒症是炎症反 应亢进和免疫抑制几乎同时存在的过程，但两者的启动时间、诱因、机制 及临床表型不同［4］。脓毒症固有免疫激活、炎症反应亢进是介导感染性休 克、急性呼吸脅迫综合征、急性肾损伤等器官损伤的关键因素；而不恰当 的抗炎反应、免疫抑制是中后期预后不良的主要原因，导致院内获得性感 染及潜伏感染激活［4,5］。无论是过度免疫激活还是严重免疫抑制都对患者 不利,而针对脓毒症免疫功能状态变化进行的免疫调节治疗，恢复免疫功 能稳态，理应是进一步改善脓毒症患者预后的重要环节［5,6］。 2?免疫监测逬展使免疫调节治疗具有可行性: 机体免疫功能监测包括固有免疫和获得性免疫，有助于评估免疫功能 变化的性质和程度，评价免疫调节治疗效果和预测患者预后［7］。近年研究 证实,动态检测脓毒症患者单核细胞人白细胞DR抗原(HLA-DR )、淋 巴细胞数量和比值等作为评估免疫功能抑制的一个重要指标已被广为接 受［8］。随着对脓毒症发病机制的深入硏究，给免疫功能监测带来更多可能 性。一项前瞻性临床观察性队列硏究应用外周血全基因表达谱检测,发现 脓毒症患者存在4种内表型(endotype ),分别命名为Mars 1 ~4型， 其中Mars 1型患者预后最差，28 d病死率39% ,显著高于其他内表型; 这4种内表型外周血白细胞转录组学呈现不同的机体反应特征：Mars 1 型是以免疫麻痹和不良预后为特征,而Mars 2和Mars 4以高表达促炎 反应基因［如核转录因子(NF ) -kB］和固有免疫反应为特征，提示为高炎 症反应内表型［9］。可见，脓毒症的免疫监测从已有的炎症介质到新型的免 疫细胞，从既往的蛋白质检测到现今的基因组学分析，越来越接近个体化、 精准化，而对这些指标的综合分析可能获得相对精确、快速、敏感和系统 的免疫监测［10］。 临床上准确评估患者免疫功能状态，进而筛选出目标获益人群是免疫 调节治疗成功的关键。一项多中心临床硏究观察到，重组人白细胞介素(IL ) -1受体阻断剂阿那白滞素(anakinra )可明显改善脓毒症伴巨噬细胞活化 综合征及肝功能异常及弥散性血管内凝血患者28 d存活率［11］。最近, Antcliffe等［12］对感染性休克患者应用全基因表达谱检测，利用7个鉴别 基因建立的模型进行脓毒症反应信号(SRS )内表型分析,发现SRS 1型 呈相对免疫抑制，而SRS 2型免疫活性相对正常；SRS 1型占47% , SRS 2型占53% ;氢化可的松治疗对SRS1型病死率无明显影响，但显著增加 SRS2型患者病死率。可见,不同亚型的脓毒症患者，具有不同的临床和 生物学特征及不同的治疗反应,缺乏免疫监测情况下不恰当的免疫干预可 能适得其反。 3?恰当免疫调节治疗可改善脓毒症病倩： 免疫麻痹是脓毒症中后期重要死亡原因［13］o —项多中心单盲随机对 照临床研究显示,胸腺肽Cd治疗明显增加严重感染和感染性休克患者单核 细胞HLA-DR表达，改善28 d生存率［14］。另一项前瞻性随机对照临床 研究显示,粒-单核系集落刺激因子(GM-CSF )治疗可明显改善严重感染 或感染性休克合并免疫麻痹患者的免疫功能，单核细胞膜表面表达 HLA-DR显著升高，缩短机械通气时间，住院时间和住ICU时间缩短，且 未见明显不良反应［15］。淋巴细胞大量凋亡、数量减少是脓毒症免疫抑制 患者的重要临床特征［8］。IL-7是一种抗凋亡的细胞因子，对淋巴细胞的増 殖和存活至关重要。一项前瞻