手性药物hplc分析课件.pptxVIP

第七讲手性药物的HPLC分析方法PPT学习交流、概述:A分子中含有手性中心的药物为手性药物.20世纪90年代以来,药物的光学活性与生 物活性之间的关系引起人们日益重视，手 性药物的研究与开发已成为国内外医药C3工作者的一个重要研究方向?、概述?手性药物的研究近二十年来发展速度较快.2001年诺贝尔化学奖授予3位从事不对称反应研究的科学家.、概述?近年来以单一对映体上市的药物比例在增加.? 1999年 单一对映体药物制剂1150亿美元占世界药品市场总额32%;? 2001年 单一对映体药物制剂1393亿美元占世界药品市场总额36%;预计10年后突破额达2000亿美元 目前利用手性的原理与技术开发新药，已成为 国际医药界的新方向之一.叫II=sII、概述手性药物在我国的市场潜力也很大.中国目前的药物市场居全球第7位，居美 国、日本、德国、法国、英国和意大利之 后,到2010年,中国的药物市场将超越英国 和意大利列第5位.随着人们对用药安全、高效等方面要求, 手性药物的需求会逐年增长.§!■、概述?1992年,美国FDA发布手性药物指导原则，要 求所有在美国申请上市的消旋体新药，均需 测定其立体异构体组成，并提供报告说明药 物中所含对映体各自的药理作用、毒性及 临床效果.?加拿大、欧共体等也制订了相关的“指m ?ppt学习交流F .I?、概述2006年1月，我国药审中心制定《手性药物药学研究技术指导原则（第二稿）》、概述临床应用的手性药物，除天然和半合 成药物外,人工合成药物仍以外消旋体供药为主，约占全部合成手性药物的 87%以上.、概述尽管手性药物的不同对映体之间在 理化性质方面有许多相似的地方，药 物在参与体内生理过程时涉及到手性 分子或手性环境，则不同的立体异构 体产生不同的治疗效果、副作用甚至 毒性反应.1=1、概述不同构型的立体异构体的药理作用也 可能不同，大致可分为以下几种情况：(1)药物的药理作用两个对映体中主要 由鬓市的命寿映株产生如S .荼普生的镇痛作用比其R异构体强35倍. 特布他林的R ■对映体的支气管扩张作用比 其S异构体强200倍.、概述(2)两个对映体具有完全相反的药理作用如新型苯哌呢类镇痛药-哌西那朵的 右旋异构体为阿片受体的激动剂,而其左 旋体则为阿片受体的拮抗剂.右丙氧芬是镇痛药；左丙氧芬是镇咳药一、概述I（3）—个有活性；另一个对映体有 严重毒副作用蠢备药反应為（thalidomide,沙利度 胺）右旋体（R型）有镇静作用，左旋 体（S型）具有胚胎毒性和致畸作用.17000 例 tL?一、概述（4）两对映体药理作用不同，但合并用药有利如降压药-荼必洛尔的右旋体为8-受体阻滞 剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有 保护作臨/ww斜I。肖ircm 、抗高血压药物弗达立酮的R异构体具有利尿 作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却 有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副 作用，两者合用有利.S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好.0D、概述(5)两个对映体具有完全相同的药理作用如普罗帕酮的两个对映体具有相同的抗心率失常作用.无需使用单一对映体.、概述对手性药物开发消旋体药物？单一対映体药物？固定比例（非消旋体）对映体?%、概述消旋体药物两种对映体药理性质和治疗作用类似或互补; 对映体在体内有明显的外消旋作用或不稳定; 缺少对映体选择性合成途径；无治疗作用的对映体无毒性或毒性可忽略.治疗儿童多动症,治疗作用只存在 d-对映体,1-对映体不产生有害的 毒副作用，生产成本较低.酯哌甲一、概述消旋体药物中的约理活性和治疗作用只由单一 对映体产生.?消除（或减轻）原有混旋体药物的副作用； ?降低使用剂量；?提高疗效；故使用单一活性异构体代替外消旋体药物, 已成为当今制药业的趋势.2003年世界销售额领先前10之一:降血脂药辛伐他丁、?冃酸分泌抑制剂:美拉喋C9、概述固定比例（非消旋体）对映体药物为产生最佳疗效需要开发两种对映体 固定比例的非消旋混合物.d!曲达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.右旋体III利尿作用，但引起尿酸滞留，左旋体排尿酸作用，因此 确定两者比例消除不良反应，达最佳疗效.现正研究1： 4或1: 8混合物.二、手性药物的合成纯度控制手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供 足够数量与纯度的立体异构体.二、手性药物的合成纯度控制在原料药制备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控 制手段，严格控制产品的光学纯度.光学纯度(Optical purity):根据实验测定的旋光度，在两个对映异构 体混合物中,一个对映体所占的百分数.二、手性药物药学研究的基本思路(一)合成过程中控制光学纯度1 .直接从起始原料或试剂中引入A光学纯度主要取决于以下