13.3转运体介导药物相互作用.pdfVIP

13.3 药物转运体介导的药物相互作用及其评价 一、药物转运体 以往药物间相互作用的研究多着重于药物代谢酶的诱导或抑制，但随着研究 的不断深入，人们发现除代谢酶外，很多药物间的相互作用是由药物转运体的诱 导、抑制或基因多态性所致。 1、药物转运体分类 药物转运体是一系列以药物为基质的，存在于组织、器官细胞膜表面，担当 药物跨膜转运功能的蛋白质的总称，包括两大类： 1）摄取性转运体，英文名是 uptake transporter ： 促进药物向细胞内转运 2 ）外排性转运体，英文名是 efflux transporter ： 将药物从细胞内排出，限制药物的摄取和吸收，其功能类似外排泵。 2、药物转运体的分布及作用 转运体在机体几乎所有器官，特别是胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体重要器 官均有表达，决定药物的吸收、分布和消除以及靶区内药物分布程度，在药物的 体内药动学行为中扮演着重要角色。 很多药物联合用药时DDI 的靶点就是药物的转运体，能够不同程度地改变 药物的系统暴露量，影响药物和机体代谢产物的肝肾排泄，导致临床毒副作用的 发生。 3、药物转运体的研究意义 近年，在FDA 批准上市的新的化合物中，与药物转运体相关的化合物数量 大幅增加，约占全部上市化合物的50%； 同时，在退市的药品中，与药物转运 体相关的药物约占总退市药品数量的四分之一。因此，早期评估药物与药物转运 体之间的亲和性关系，预测临床治疗中可能存在的安全性隐患，对于指导临床合 理用药，减少副作用发生，提高药物疗效等都具有十分重要的意义。 二、P-糖蛋白（P-gp ） 在种类众多的转运体中目前研究最为广泛的一种相对分子质量170 kDa 的膜 蛋白。 1、P-gp 的分布 最初发现于肿瘤细胞中，但研究发现 P-gp 在正常的组织细胞中也有表达， 如胃肠黏膜、肝细胞的胆管侧膜、肾近曲小管刷状缘、肾上腺上皮细胞的顶端表 面、血-脑屏障的毛细血管内皮细胞等。 2、P-gp 的作用 P-gp 是一种外排型转运体， 它作为一种生物屏障将外源物质及毒素排入细 胞外液。目前认为，P-gp 是一个ATP 依赖型药物外排泵， 能利用ATP 水解释 放的能量主动地将疏水亲脂性药物转运至细胞外，使细胞内药物浓度下降，在药 物吸收和分布的过程中发挥重要的作用。 3、P-gp 介导的药物相互作用机制 P-gp 分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛，包括许多内源 性物质、毒性物质或药物。当某些对P-gp 具有诱导或抑制作用的药物与P-gp 底 物合用时，可能发生药物相互作用，从而影响药动学过程，引起临床疗效的改变 或产生毒性。 实例： 地高辛与P-gp 抑制剂合用导致地高辛的血药浓度显著增加，与P-gp 诱导剂 合用时导致地高辛血药浓度降低： 地高辛一种从毛地黄属植物中提取的强心苷，被广泛用于治疗心脏病。它是 P-gp 底物，P-gp 对地高辛的肠道吸收、胆汁排泄和尿液排泄均有影响。 奎尼丁、维拉帕米、硝苯地平等药物均为 P-gp 的抑制剂。当地高辛与这些 抑制剂合用时，由于地高辛的外排被 P-gp 抑制剂所抑制，可导致地高辛的血药 浓度显著增加，由于地高辛的治疗窗很窄，这种药物相互作用极易导致地高辛中 毒。 而当地高辛与P-gp 诱导剂利福平同时口服时，由于利福平促进了P-gp 在胃 肠道的外排，因此导致地高辛血药浓度下降而达不到疗效。 因此，在临床上当P-gp 诱导剂与 P-gp 底物联合用药时，应注意避免由于 P-gp 诱导而导致P-gp 底物药物的疗效降低并因此带来的治疗失败。如果确实有 必要采用P-gp 诱导剂与P-gp 底物联合用药时，应考虑适当增加P-gp 底物的剂 量。 三、P-gp 介导药物相互作用的体外细胞模型 1、Caco- 2 细胞模型 Caco-2 细胞来源于人结肠腺癌细胞，在培养条件下自发形成