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Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准 1. 绪论 1. 1 目的 本指南尽可能地提供了一套统一的制定和进行生物技术产品和生物制品的国际规格合 理性评价的基本指南，以支持新的上市申请。 1. 2 背景 规格定义为由一系列检查项目、引用的分析方法和相应的可接受标准组成， 可接受标 准可以是数值限度、范围或其它检查项目描述的标准。规格制订了一套与其用途相适应的原 料药、制剂和在生产其它阶段所用物料应遵循的标准。符合规格是指原料药和制剂，按 所列分析方法进行检查，会符合可接受标准。规格是关键的质量标准，由生产商提出并做合 理性评价，作为批准(药品)的条件，由药政管理机构批准。 规格是保证产品质量和一致性总控制策略的组成部分。总控制策略的其它方面包括在 开发阶段依据标准对产品进行全面的特征化、坚持按 GMP 要求生产、验证的生产工艺、原 料检验、生产过程检验和稳定性试验等。 规格用以确保原料药和制剂质量，而不是确定产品的全面特性。因此，规格的制定应 着重研究在保证产品的安全性和有效性方面有意义的分子结构和生物学特性。 1. 3 适用范围 本指南采纳和解释的基本原则将适用于蛋白质、多月太及其衍生物和含有这些成分的产 品(如结合物)。这些蛋白质和多肤是由基因重组或非重细的细胞培养表达系统生产，能被 高度纯化，并用一套合适的检验规程进行鉴定。 本指南概括的基本原则也可能适用于从动物组织或体液中分离的蛋白质和多肤。为了 确定它的适用性，生产商应与有关的管理机构协商。 本指南未包括抗生素、合成的肤和多肤、肝素、维生素、细胞代谢物、 DNA 产品、过 敏源提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和[Í[J细胞成分。对于化学物质，在 ICH 的另一指 南 Q6A 规格:新原料药和制剂的检验方法和可接受标准:化学物质中有专门介绍。 本指南不介绍具体的检验方法和可接受标准，也不适应于|临床前和/或临床研究的样品。 2. 制定质量规格应考虑的原则 2. 1 鉴定 采用适宜的技术，生物技术产品和生物制品的鉴定，包括物理化学性质、生物活性、 免疫化学性质、纯度和杂质测定， 需要制定相关的标准。 可接受标准的制定和合理性评价， 应依据临床前和/或临床研究中所用批号获得的数据、证明生产一致性所用批号的数据、稳 定性研究数据和相关的开发数据。 在产品开发阶段，和必要时生产工艺的重大改变， 需要对产品进行详尽的鉴定。在申 报时，如合适， 产品应与合适的参考标准进行比较;如有可能，最好将产品与其天然品进行 比较。生产商在申报时应制订经过标化的内控参照物质，以{共产品批号的生物学和物理化学 检测。新的检验技术在不断发展，现有的分析方法在不断改进，应合理采用。 2. 1. 1 物理化学性质 对拟定产品的物理化学性质的鉴定程序，一般包括组成测定、物理性质和一级结构测 定。有时通过合适的物理化学方法，可获得制定产品更高级结构的信息(可通过其生物学活 性推测其可靠程度)。 由 于蛋白质是由活的生物体生物合成的，它会出现一定程度的结构性的异质体 Cheter吨eneity) ，因此，拟定产品可能是预期的遗传转译后修饰的各种形式的混合体(如糖 蛋白)。这些形式可能有活性，它们的存在也许不会对产品的安全性和有效性产生不利影响 (见 2. 1. 4 部分)。申请人应定义拟定产品的异质体类型，并证明它与|临床前和|临床研究所用 批号的一致性。如果己经证明每批产品的异质体的类型是一致的，就不必对混合体的每一种 形式的活性、有效性和安全性(包括免疫性)进行评价。 原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质体。因为这些产品的异质体决定了 它们的质量，因此异质体的程度和概况应加以鉴定，以确保批与批之间的一致性。当拟定产 品的变化与拟定产品在活性、有效性和安全性方面有事实上的可比性时，应将异质体看作产 品的相关物质。当工艺改变或产品降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用的样品不 一致时，应对这些变更的严重程序做出评价。 测定物理化学性质的分析方法见附录 6. 1，新的分析技术在不断发展，现有的分析方法 在不断改进，应合理采用。 当用于产品的批放行时，应从这些方法中选择一些适宜的方法， 井进行合理性评价(见 第 4 部分)。 2. 1. 2 生物活性 在建立完整的鉴定档案时，生物学性质的评价成为基本的步骤。生物活性是重要的生 物学性质，它是描述了产品具有特定生物学能力，能达到拟定的生物学作用。 呻请人应测定生物学活性有效的生物含