药物合成反响第三版闻韧烃化反响.pptVIP

第二章 烃化反应 Hydrocarbylation Reaction ;定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。;分类 2）按烃化剂的种类分类;分类 3）按反应历程分类 ;应 用 ;学 习 重 点;一 醇的O-烃化 烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、烯烃、醇、其它。 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 DCC的催化;1 卤代烷为烃化剂：;反应机理：SN1 ; 反应机理：SN2;; 影响因素 b 醇的影响; 溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.;有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）;用ROTl作试剂(改进的williamson合成法) ;卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法;糖环6-伯羟基的保护 ;芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。;;2. 磺酸酯（硫酸酯 ）为烃化剂：;磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基 ; 反应机理：a 酸催化; 反应机理：b 碱催化;4 烯烃作为烃化剂;通常加酸作为催化剂，如 H2SO4、H3PO4 、TsOH、 HCl气体。;6、其他烃化剂;酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂 ;卤代烃;酚的螯合及其对烃化的影响 ;（1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单 , 室温或低于室温反应，加热易爆炸。; （2）酚与醇的直接醚化：DCC的催化作用;成醚的反应为SN2机理。 ;(3)烷氧鏻盐为烃化剂;第二节 氮原子上的烃化反应  ;一、氨及脂肪胺的N-烃化 ;影响因素： a) 物料配比;1 伯胺的制备 ;Gabriel合成法（盖布瑞尔合成法）： ;例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成;Delepine反应 （狄立宾）;反应??例：氯霉素中间体的合成。;N-苄基三氟甲磺酰胺法;醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 ;举例;2 仲胺的制备 1） 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺 ;3） Hinsberg反应;3 叔胺的制备 1） 仲胺与卤代烃作用 ;3） 仲胺转化为锂盐;楼加脱反应(Leuckart-Wallach);;楼加脱反应也可用于仲胺、叔胺的合成;埃谢伟勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke); 二 芳香胺及杂环胺的N-烃化; (1) 苯胺与卤代烃反应; (2) 芳胺与脂肪伯醇反应; (3) 酰胺法; (4) 伯胺与羰基化合物反应;; 3 杂环胺N-烃化;RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 芳环: 苯环,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4;反应示例：镇痛药四氢帕马丁中间体二甲氧基苯丙腈的合成。 ;2．亲电取代反应机理 C+ 离子对芳环的亲电进攻;(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）;(2) 芳烃的结构; (3) 含有-NH2、-NR2等的苯环,一般不发生F-C反应;(4) 催化剂;(1) 当烃基的碳原子数≥3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加。; (2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 ;举例;;芳烃的氯甲基化：Blanc反应 ;乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。 ;伯卤代烷;三、格氏试剂的C-烃化;有机金属化合物在C－烃化中的应用;SN2机理：苄基锂与2-溴丁烷的反应。 ;四、羰基化合物α-位C烃化; 影