生命早期使用抗菌药物的长期影响及其可能的对策.pptx

生命早期使用抗菌药物的长期影响及其可能的对策苏州大学附属儿童医院 武庆斌内容抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险对抗抗菌药物长远影响的干预对策抗菌药物是一把双刃剑 耐药性细菌产生菌群紊乱二重感染毒副作用长远影响针对细菌杀菌,抑菌清除病菌针对宿主治疗效果抗菌药物抗菌药物对机体的不利作用短期影响 -- 抗生素相关性腹泻（AAD） -- 耐药菌株筛选及传播 -- 毒副作用长期影响 -- 破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式 -- 潜在增加一些疾病的风险抗生素破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素引起肠道菌群结构紊乱导致肠道内稳态破坏：黏液减少导致肠上皮细胞(IEC)接受微生物相关分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC与共生菌的相互作用改变引起紧密联接蛋白降低，肠壁通透性增加。Mucosal Immunology 2010;3(2):100-103抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式抗生素常用于治疗细菌性感染，但抗生素对肠道菌群结构以及对肠道免疫应答的潜在影响，还了解的不多应用抗生素能够通过改变黏液分泌、细胞因子和抗微生物肽的产生，显著地削弱IEC的屏障功能以上肠道固有免疫的紊乱可以引起Th17/Treg平衡的改变抗生素应用引起的肠道菌群结构变化和肠道内稳态不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎症性肠病的风险Mucosal Immunology， 2010;3(2):100-103 各种抗生素通过改变肠道菌群结构降低宿主免疫功能ILFs-孤立淋巴滤泡 (NLRP3-炎性小体) Ubeda C, Pamer EG. Trends in Immunology. 2012;33(9):459-466抗菌药物对正常菌群与宿主共生的影响Shifting the balance: antibiotic effects on host–microbiota mutualism.Nature Reviews Microbiology?9,?233-243生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出生命早期（出生至生后1-2岁）是肠道菌群建立和形成的关键时期（时间窗）婴儿菌群脆弱，受影响因素多，特别是抗菌药物光岗知足，1980Reinhardt C, et al. JPGN 2009;48:249-256肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2012;12:9-23肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2012;12:9-23生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险孤独症口服抗生素自身免疫性脑炎哮喘Ⅰ型/Ⅱ型糖尿病湿疹自然杂志(IF=36.10, 2010)沙门氏菌诱导结肠炎VRE肠炎难辨梭菌性肠炎(CDAD)外阴阴道炎上述疾病经过动物模型研究验证与口服抗生素有关-Nature，2011;9:233-243 连续7天克林霉素对健康受试者肠道菌群的长期影响试验设计：前瞻性随机对照试验受试对象：8位健康受试者试验方案：随机分2组1-4例：连续7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常饮食观察指标拟杆菌属丰度恢复情况拟杆菌属种株的结构变化国际微生态学会杂志(IF=6.153, 2010)Nature集团旗下Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66 连续7天克林霉素显著降低健康受试者肠道拟杆菌属丰度，产生的克林霉素耐药菌株长达2年不消退64mg/L克林霉素组(n=4)耐药性克隆占比(%)克隆总数18月6月3月21天24月7天0天12月9月对照组(n=4)耐药性克隆占比(%)克隆总数8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数18月6月3月21天24月7天0天12月9月Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66 连续7天克林霉素的选择性压力导致肠道耐药菌株大量产生，长达2年无法消褪克林霉素组(n=4)对照组(n=4)拟杆菌属下菌株数拟杆菌属下菌株数克林霉素耐药株(MIC8mg/L)7天6月3月21天24月18月0天12月18月9月6月3月21天24月7天0天12月9月8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林