抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版).pdf

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要： 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（ anti-drug antibody ， ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体 内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。 但是对于某些治疗性蛋白质， 抗药 抗体反应能引起各种临床的不良反应， 包括温和事件及严重不良事件。 临床前研 究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动 力学等造成影响。 因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、 药企及监管机 构的注意。 为了评估生物药物分子的免疫原性， 以及将实验结果与临床事件联系 起来，在临床前研究和临床研究中， 很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体 反应的实验方法。 这里方法学验证显得尤为重要， 并且方法学验证是药物上市申 请必不可少的。 现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限， 特别 是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。 因此，本文对抗药抗体免疫分析方 法的验证提供科学的建议。 在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独 特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。 这些建议被视为最佳的例子， 旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检 测方法。 1．简介： 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、 哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于 1~3KD）。 由于以上特性， 生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。 生物制药的免疫原性与 产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂 质和制剂）、外在因素 （给药途径、慢性或急性给药、 药代动力学及内源性当量） 、 患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状， 包括过敏、 自身免疫和不同的药 代动力学特征 （例如，药物中和、 生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使 药物的的疗效发生改变） 。药物引起的免疫反应是药物安全性和有效性的重要指 标，这也是监管机构、生产企业、临床医生和患者共同关注的。因此，美国食品 药品监督管理局以及欧盟、 日本、加拿大、 澳大利亚等国家的监管机构均要求通 过药理学或毒理学相关的方法对抗药抗体进行评估。 免疫原性与临床症状之间的 相关性的研究依赖于临床前研究和临床研究中对于抗药抗体的客观检测和表征。 因此免疫原性生物分析方法在用于检测研究样本之前应进行适当的开发及验证。 已有出版物提供了关于抗药抗体检测和表征的策略、 方法开发及优化等方面的指 南。方法学验证是对分析方法的评价， 通过特定的实验室方法表明采用的分析方 法适用于相应的检测要求。 具体到抗药抗体的检测方法， 验证就是指证明该方法 能可靠的（例如一致性和重复性）在复杂的生物基质（血清或血浆）中检测出低 量的药物特异性抗体。 方法学验证应该通过预先研究阶段和研究阶段两个阶段进 行，预先研究阶段是指在分析样品之前的工作，研究阶段是指样品的分析工作， 预先研究阶段和研究阶段对于表明分析方法的有效性和可控性同等重要。 本文主 要介绍抗药抗体免疫分析方法验证的主要性能特征， 推荐方法学验证相关的方法 和措施。本指南应当被