创新药研究框架之ADC行业分析.pdfVIP

行业深度分析/ 生物医药 1. ADC 药物：技术优化驱动行业快速发展 抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates ，ADC）是一类同时结合了抗体与小分子毒素两 者优点的新兴药物，与传统的细胞毒药物相比，ADC 具有靶向性强、毒副作用小等优点，在 肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。迄今为止，国外已有11 个ADC 药物被FDA 批准上市， 另有一百多个ADC 药物正处于临床研发的不同阶段；在国内，首个国产ADC 也在2021 年 6 月获批上市。 1.1. 药物结构：“制导装臵”和“弹头”构成作战威力超强的精确制导武器 ADC 药物由重组单克隆抗体 （mAb）、细胞毒性药物以及连接子（Linker）三部分组成，其 中抗体通过连接子与细胞毒性小分子药物共价结合。由于其特殊结构，ADC 药物将单克隆抗 体的高度选择性和细胞毒性小分子药物的抗肿瘤效力完美结合，使正常细胞免受肿瘤治疗药 物的影响。ADC 药物中抗体部分可与肿瘤细胞表面特定抗原相结合，引发肿瘤细胞内部生物 化学级联反应，导致ADC 药物被吸收入肿瘤细胞内部；再通过ADC 中的细胞毒性药物发挥 肿瘤杀伤作用。这种靶向作用极大降低了抗肿瘤药物的毒副作用，相较于其他化疗药物而言， 提供了更宽的治疗窗口。 图1：ADC 药物结构 资料来源：Wikipedia，安信证券研究中心 （1）抗体 ADC 药物的抗体部分通过与肿瘤细胞表面特定抗原结合实现肿瘤特异性杀伤效果，是ADC 的 “制导装臵”。ADC 药物的理想靶抗原应在靶细胞表面均匀表达，在健康组织中低表达， 以限制药物对非靶标细胞的毒性。此外，理想抗原应具有较低的从细胞表面脱落的可能性， 以防止游离抗原在循环系统中与单克隆抗体结合，使药物失效。 ADC 药物抗体部分的理想特征应该包括：（1）通过选择人源化或全人源的抗体实现最低的 免疫原性；(2）靶点特异性（具有足够的抗原特异性和亲和性）和较高的内化效率；（3）循 环半衰期长。 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 5 各项声明请参见报告尾页。 行业深度分析/ 生物医药 图2 ：ADC 药物各组分的性质 资料来源：Lancet，安信证券研究中心 （2）连接子 化学连接子将细胞毒性药物与单克隆抗体相连接，并维持ADC 在体循环中的稳定性。连接 子的化学特性和结合位点对ADC 药物的稳定性、药代动力学、药效学特性和治疗窗口具有 显著影响。 连接子的理想特性应包括：（1）足够的稳定性，能够使ADC 分子在血液中循环并定位到相 应靶点；（2）在内化过程中快速水解并释放细胞毒性药物。 根据药物释放机制，目前常用连接子包括可裂解或不可裂解两种。可裂解连接子 （包括二硫 键、不耐酸的腙等）释放药物取决于生理环境，例如低 pH 值（酸不稳定连接体，如 gemtuzumab-ozogamicin）、蛋白酶水解（蛋白酶裂解连接子，如brentuximab-vedotin ）或