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2-甲氧基雌二醇注射混悬剂的研究 2-甲氧基雌二醇注射混悬剂的研究 PAGE / NUMPAGES 2-甲氧基雌二醇注射混悬剂的研究 2- 甲氧基雌二醇注射混悬剂的研究 2- 甲氧基雌二醇（ 2-Methoxyestradiol ，简称 2-ME）是一种雌激素的天然 代谢物，人体内特别少。 最近几年来国内外研究发现， 该化合物对多种肿瘤细胞都有 较好的克制作用，且拥有对正常细胞毒性低、机体耐受性优秀的特色。 当前外国将 2-ME作为一种比较新式的抗肿瘤药物进行研究，此刻处于Ⅱ期 临床研究阶段。但是， 2-ME是一种难溶于水的药物，在水中的溶解度特别低， 口服存在肝首过效应， 生物利用度低等问题； 其注射剂体内代谢特别快， 半衰期 短，在体内滞留时间短，要长久维拥有效的血药浓度变得很难。 所以，怎样提升并保持 2-ME在体内的有效血药浓度是其制剂学研究的主要 问题。本文以 2-ME为主药，增添不一样的辅料制备 2-ME注射混悬剂， 经过肌肉注 射延伸开释时间，达到缓释作用，减少给药次数，提升病人的允从性。 本文第一成立了高效液相色谱法用于测定 2-ME的含量和体外开释的研究， 流动相为甲醇 : 水(70:30) ，流速为·min-1 ，柱温 30℃，紫外检测器（288nm）。 以药物浓度和峰面积进行线性回归获得 2-ME的回归方程： 2-ME的定量方程为 y=0.2949x+0.0752(R2=0.9999) ，日内、白天精细度分别为 1.33%、3.45%，均匀 回收率为 99.97%（RSD=1.32%）。 该方法切合样品剖析的要求。 并用高效液相色谱法测得 2-ME原料药在 37℃ 水中的溶解度为（1.579 ±1.131 ）μ g·mL-1，2-ME的㏒ P 脂水分派系数为 （ 1.43 ）。 本文经过单要素试验分别观察了湿润剂、 助悬剂、表面活性剂对混悬剂的重 新分别性，稳固性和沉降体积比的影响， 并经过正交试验确立了药物和各样辅料 的用量，最后采纳 2-ME，CMC-Na及泊洛沙姆 188 的含量分别为 70，8，6mg·mL-1。 并采纳分别法制备 2-ME注射混悬剂。 而后对 2-ME注射混悬剂进行了评论。实验结果显示： 2-ME注射混悬剂为乳 白色的溶液，沉降体积比为 98%、从头分别性、通针性优秀、均匀粒径 8.31 微 米，在温度、湿度、光照等条件下也很稳固，各样质量标准均切合药典关于混悬 剂的规定。 同时本论文观察了 2-ME注射混悬剂的体外开释， 开释介质为 0.3%SDS溶液， 开释温度为 37℃，选择流通池滴流法观察制剂的体外开释。经过对 2-ME混悬剂 中药物的体外开释模型进行拟合， 结果表示该制剂切合一级级开释模型， 36h2-ME 开释了 92.69%基本开释完整。 本文经过小鼠肌肉注射给药后，取血浆后经办理观察 2-ME混悬剂的药动学 特色，结果混悬剂在小鼠体内成单室模型，半衰期（ t1/2Ke ）为（ 7.52 ±0.26 ） h，均匀体内滞留时间 （MRT）为（ 16.18 ±1.25 ）h，AUC0→ 48h 为（27.81 ± 2.09 ） g·mL-1·h。同时经过丈量肌肉中节余药量观察制剂的体内开释，实验结果显示， 2-ME在 48h 开释了 82.82%基本完整开释。 体内开释的开释特征用 Ritger-Peppas 指数模型拟合，药物以扩散机理开释，且药物开释方式为 Fick 扩散。并经过点对点有关对 2-ME混悬剂的体内外开释进行了有关性剖析，有关系数 r=0.9909 ，说明体内外开释数据拥有必定的有关性。 本研究采纳皮下接种肿瘤细胞悬液的方法成立 S180 腹水瘤模型，以小鼠体 重、肿瘤体积变化、相对肿瘤增殖率、抑瘤率为观察指标，初步研究了2-ME注 射混悬剂的体内抗肿瘤成效。结果显示 2-ME注射混悬剂相对肿瘤增殖率为 31.51%~63.84%，抑瘤率大于 60%，对小鼠腹水瘤有克制作用，但未达到预期效 果，需要进一步的研究。