T细胞介导细胞免疫应答.ppt

1、CD4＋T细胞的增殖分化 初始CD4＋T细胞被活化后发生增殖和分化，Th0细胞在局部微环境中所存在的不同种类细胞因子的调控下分化。 IL-12和IFN-γ等细胞因子可促进Th0细胞向Th1细胞分化，IL-4等细胞因子可促进Th0细胞向Th2细胞分化。 Th0细胞的分化方向又决定机体免疫应答的类型， Th1细胞主要介导细胞免疫应答， Th2细胞主要介导体液免疫应答。 初始CD4+T细胞 Th0 Th1 Th2 IL-4 IL-12 IFN-γ 介导细胞 免疫应答 介导体液 免疫应答 Tregs (CD4+CD25+Foxp3+) 免疫抑制 免疫调节 维持自身耐受 小鼠Th17 人Th17 IL-6 TGF-β IL-1β IL-17 分泌 调节自身免疫性疾病 与感染性疾病 * Jinfang Zhu et al，CD4 T cells: fates, functions, and faults，blood, 2008 112: 1557-1569 CD4+ T细胞的分化 CD4+T细胞的增殖、分化 * 感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定Th的分化 2、CD8＋T细胞的增殖分化 初始CD8＋T细胞的激活主要有两种方式。 一是Th细胞依赖性的， CD8＋T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8＋T细胞，而需要APC和CD4＋T细胞的辅助。这类靶细胞凋亡后，被APC吞噬处理，经加工提呈后活化T细胞。 此外，胞内产生的病毒抗原和肿瘤抗原，以及脱落的供体细胞同种异体MHC抗原以可溶性抗原的形式被APC摄取，可在细胞内分别与MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子结合形成复合物，表达于APC细胞表面。 抗原肽- MHCⅡ类分子复合物结合TCR后，活化Th细胞；抗原肽- MHCⅠ类分子复合物结合TCR后，活化TCL细胞。 活化的Th细胞释放细胞因子作用于CTL细胞，在抗原肽- MHCⅠ类分子刺激的特异性活化信号作用下，增殖分化为CTL细胞。 二是Th细胞非依赖性的，主要是高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8＋T细胞产生IL-2，诱导CD8＋T细胞自身增殖并分化为CTL细胞。 2、T细胞活化的第二信号 T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。 其中如CD28与B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而有效促进IL-2的合成。 如T细胞缺乏共刺激信号，抗原识别介导的第一信号非但不能有效激活特异性T细胞，反而导致T细胞无能。 * Anergy T cell: 活性封闭或免疫失能T 细胞，TCR与MHC-抗原肽结合，在无共刺激信号存在时，丧失了抗原应答和IL-2产生能力的T细胞。 Anergy T cell 3、细胞因子促进T细胞充分活化 除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于多种细胞因子的参与。 活化的APC和T细胞可分泌IL和IFN-γ等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。 静止T细胞 活化T细胞 T细胞增殖、分化 T细胞活化中IL-2的作用 Th细胞活化的“三信号模型” T细胞的活化 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等 双信号活化 第一信号：双识别 抗原肽 MHC CD4 / CD8 第二信号：协同剌激 B7(CD80/86) CD28 增强信号：细胞因子 TCR-CD3 小结 二、T细胞活化的信号转导途径 T细胞抗原受体是αβ链或γδ链组成，它们的胞膜外区可识别特异性抗原肽-MHC复合物，但TCR的胞质区较短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子和CD28等分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化的信号转导。 TCR结合抗原肽 TCR的位置和构象改变 受体交联 PTK激活 T细胞活化信号的转导 ITAM磷酸化 ZAP-70活化 转录因子活化 靶基因的转录 TCR活化信号胞内转导的主要途径 1、磷酸脂酶C-γ（PLC- γ）活化途径 TCR介导的活化信号传向胞内时，首先使CD3分子多条链的胞质区ITAM中的酪氨酸被蛋白酪氨酸激酶（PTK）催化而发生磷酸化，其中ζ链ITAM磷酸化后，可结合胞内带有SH2结构域的ZAP-70分子。 CD4分子藕联的P56Lck使ZAP-70发生磷酸化而活化。活化的ZAP-70使接头蛋白磷酸化，它们与含有SH2结构域的PLC- γ结合，并使之活化。 当PLC- γ分子内的酪氨酸被磷酸化而活化后，就可裂解细胞膜上的磷酯酰肌醇二磷酸，产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG），进而开通两个信号转导通路。 IP3开放胞膜离子通道，使Ca2＋流入胞内， 并开放胞内Ca